KIT突变对初诊急性髓系白血病患者venetoclax联合去甲基化药物疗效的影响：首个揭示预后差异的临床研究

本研究针对VEN/HMA（venetoclax联合去甲基化药物）治疗初诊AML（急性髓系白血病）的疗效预测难题，首次揭示KIT突变患者ORR（18.8% vs 72.3%）和EFS（1.9 vs 7.8个月）显著劣于野生型，且IC（强化疗）对KIT突变患者更有效。该成果为AML精准分层提供新依据，发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

急性髓系白血病（AML）治疗领域近年来迎来重大突破，venetoclax（VEN）联合去甲基化药物（HMA）的方案已成为老年或不耐受强化疗患者的新标准选择。然而，这种联合疗法的疗效存在显著个体差异，部分患者响应不佳的分子机制尚不明确。与此同时，KIT基因突变作为AML中已知的预后因素，在核心结合因子（CBF）亚型中检出率高达20-30%，但其对VEN/HMA治疗的影响从未被系统研究过。

宁波市医疗中心李惠利医院和浙江大学医学院附属第一医院的研究团队开展了这项开创性工作。研究通过多中心回顾性分析，首次揭示KIT突变是VEN/HMA治疗失败的独立预测因子：突变组患者总体缓解率（ORR）仅18.8%，远低于野生型的72.3%，且无事件生存期（EFS）缩短近6个月（1.9 vs 7.8个月）。更值得注意的是，对于KIT突变患者，传统强化疗（IC）显示出压倒性优势——ORR提升至78.3%，EFS延长至12.2个月。这些发现为AML精准治疗决策提供了关键分子标志物，相关成果发表于《European Journal of Medical Research》。

研究采用三大关键技术方法：1）78基因panel二代测序（检测灵敏度0.01%）进行突变分析；2）多参数流式细胞术（灵敏度0.1%）评估MRD；3）倾向评分匹配（PSM）校正基线差异。队列包含16例VEN/HMA治疗的KIT突变患者（队列A）、141例野生型患者（队列B）和69例接受IC的KIT突变患者（队列C）。

研究结果部分：
患者特征
KIT突变组87.5%为CBF-AML，显著高于野生组（7.1%）。突变谱涵盖exon 8/10/11/17，包括D816V等已知致病变异。

VEN/HMA疗效对比
KIT突变导致ORR降低4倍（p<0.001），MRD阴性率从68.1%骤降至18.8%。经PSM校正后，突变组EFS仍显著缩短（2.3个月vs未达到，p=0.003）。

治疗策略比较
在KIT突变患者中，IC组ORR是VEN/HMA组的4倍（78.3% vs 18.8%），EFS延长10.3个月（12.2 vs 1.9个月）。年龄匹配后差异依然显著（p=0.021）。

多因素分析
KIT突变是低ORR（OR=0.020）和短EFS（HR=6.319）的独立预测因子。其他不良因素包括FAB-M5亚型、ELN中高危和TP53突变。

讨论部分指出，KIT突变可能通过组成性激活PI3K/AKT、MAPK/ERK等通路，上调MCL-1等抗凋亡蛋白，从而抵消VEN的BCL-2抑制作用。该研究首次将KIT突变纳入VEN/HMA疗效预测体系，建议此类患者优先选择IC方案。局限性包括样本量较小和回顾性设计，未来需探索KIT抑制剂联合VEN/HMA的潜在协同作用。

这项研究为AML精准治疗提供了重要循证依据：KIT突变检测应作为治疗前常规评估项目，其阳性结果可能改变临床决策路径。同时，研究揭示了肿瘤细胞信号通路交互在耐药机制中的核心作用，为克服VEN耐药提供了新思路。