综述：解决同种异体细胞免疫治疗癌症中的移植物抗宿主病

这篇综述深入探讨了同种异体CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的突破性进展，重点分析了移植物抗宿主病（GvHD）的免疫学机制及应对策略。作者系统评估了TCR基因敲除（KO）、TRAC位点CAR插入、NK/NKT细胞替代疗法及干细胞技术（iPSC）等前沿方案，结合临床试验数据（如UCART19、CTX110）揭示了降低GvHD风险的同时保持抗肿瘤活性的可行性，为开发"现货型"（off-the-shelf）细胞疗法提供了重要指导。

　　

免疫学基础与GvHD发生机制

同种异体细胞免疫疗法（如CAR-T）通过健康供体T细胞改造实现"现货"治疗，但其核心挑战是GvHD——供体T细胞通过αβTCR识别宿主异源HLA分子，触发级联免疫反应。急性GvHD主要累及皮肤、胃肠道和肝脏，慢性GvHD则呈现系统性自身免疫特征。机制上，前炎性因子（TNF-α、IFN-γ）上调APC的MHC表达，激活的T细胞通过Fas/FasL和穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤宿主组织。与自体CAR-T相比，同种异体疗法需额外应对宿主抗移植物反应（HvG），导致细胞持久性降低。

临床前评估模型

体外实验采用混合淋巴细胞反应（MLR）评估细胞毒性，通过ELISA检测IFN-γ释放。新兴的3D类器官模型（如肠上皮类器官）可模拟GvHD靶器官损伤。体内实验依赖NSG小鼠模型，该品系缺乏T/B/NK细胞，适合人源化免疫系统重建。通过生物发光成像（BLI）追踪细胞迁移，结合组织病理学分析（如肝门静脉周围淋巴细胞浸润）确认GvHD严重程度。值得注意的是，hIL15-NOG小鼠能更好支持NK细胞植入，为CAR-NK研究提供优化平台。

基因编辑策略

TCR敲除：CRISPR/Cas9或TALENs靶向TRAC/TRBC基因可消除αβTCR表达。UCART19（TALENs编辑）的临床试验仅10%患者出现1级皮肤GvHD，而CRISPR编辑的CTX110（CD19靶向）完全避免GvHD。TRAC位点CAR插入通过AAV载体实现定点整合，如CTX130将CD70-CAR插入TRAC位点，81.3%患者实现疾病控制且无GvHD。

替代细胞疗法

NK细胞凭借MHC非依赖性杀伤特性天然规避GvHD，临床试验（NCT03056339）中CD19-CAR-NK无GvHD且73%缓解，但存在扩增难度。NKT细胞通过CD1d限制性识别脂质抗原，三重靶向（CAR+TCR+NK受体）增强抗肿瘤广度，但易因α-GalCer刺激诱导无能。γδT细胞的TCR多样性使其对实体瘤（如胶质母细胞瘤）具有独特优势，但标准化生产仍是瓶颈。

干细胞技术与未来方向

iPSC技术通过TRAC编辑和HLA沉默（如B2M/CIITA敲除）生产通用型CAR-T。FT596（iPSC衍生的CAR-NK）在B细胞淋巴瘤中展现持久疗效。联合策略如CD52敲除（对抗阿仑单抗清除）或JAK抑制剂（如鲁索替尼）可进一步优化疗效。尽管挑战犹存（如CRS管理、细胞耗竭），同种异体疗法正朝着可及性、标准化方向革新癌症治疗格局。