综述：靶向免疫检查点在肝细胞癌治疗中的应用：具有治愈潜力的联合策略

这篇综述系统阐述了免疫检查点抑制剂(ICI)在肝细胞癌(HCC)治疗中的研究进展，重点探讨了PD-1/PD-L1和CTLA-4等经典免疫检查点的作用机制，以及LAG-3、TIM-3等新型免疫检查点的潜在价值。文章详细分析了ICI单药治疗和联合治疗策略（包括与抗血管生成药物、TKIs及介入治疗等联合）的临床效果，并深入探讨了肿瘤微环境(TME)调控和耐药机制，为开发更安全有效的HCC免疫治疗方案提供了重要参考。

　　

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，占所有肝癌病例的75-85%。这种恶性肿瘤具有起病隐匿、进展迅速的特点，多数患者确诊时已处于晚期，错过了根治性治疗的机会。传统治疗方法如手术切除、肝移植和局部消融虽然有一定效果，但对于晚期患者疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)的出现为HCC治疗带来了革命性突破。

免疫检查点在HCC中的作用

免疫检查点是免疫系统中的关键调节分子，主要包括经典的PD-1/PD-L1轴和CTLA-4/CD80(CD86)轴，以及新发现的LAG-3、TIM-3、BTLA等。PD-1主要在T细胞活化后表达，通过与配体PD-L1或PD-L2结合，招募SHP2导致T细胞活化激酶广泛去磷酸化，从而抑制免疫反应。在肿瘤微环境(TME)中，癌细胞通过表达PD-L1逃避免疫监视。CTLA-4则通过与CD80/CD86结合，竞争性抑制CD28介导的T细胞活化，并通过诱导IDO表达和促进CD80反式内吞等机制抑制免疫应答。

肿瘤微环境的免疫抑制特性

HCC的TME具有强烈的免疫抑制特性，主要表现为免疫细胞浸润不足和多种免疫抑制细胞的聚集。调节性T细胞(Tregs)高表达PD-1和CTLA-4，通过多种机制抑制效应T细胞功能。髓系来源的抑制细胞(MDSCs)通过产生精氨酸酶1(Arg-1)和活性氧(ROS)抑制T细胞功能。M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过分泌TGF-β等细胞因子促进免疫抑制。此外，细胞因子如IL-10和TGF-β的分泌进一步加剧了TME的免疫抑制状态。

ICI的临床应用

在单药治疗方面，纳武利尤单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等PD-1/PD-L1抑制剂显示出一定疗效。CheckMate 040研究表明，纳武利尤单抗在索拉非尼经治患者中的客观缓解率(ORR)为14-20%。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)和Tremelimumab也显示出抗肿瘤活性，但更多用于联合治疗。

联合治疗策略展现出更好的前景。CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR达到32%。IMbrave150试验证实，阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合贝伐珠单抗(Bevacizumab)的中位无进展生存期(mPFS)为6.8个月，显著优于索拉非尼。此外，ICI与介入治疗如经动脉化疗栓塞(TACE)联合也显示出协同效应，一项回顾性研究显示联合治疗的mPFS达到8.8个月，而单药治疗仅为3.7个月。

克服耐药的新策略

耐药机制主要包括免疫检查点分子的异常表达和功能失调、TME的免疫抑制特性等。研究发现，PVRL1的上调可通过稳定PVR与TIGIT的相互作用导致PD-1抑制剂耐药。WNT/β-catenin信号通路异常激活也会降低ICI疗效。针对这些机制，调节肠道菌群、靶向肿瘤突变负荷(TMB)等新策略正在探索中。

新型材料与ICI的联合应用

各种纳米材料为增强ICI疗效提供了新思路。MRI可见的磁性纳米颗粒可实现PD-L1抗体的靶向递送。PAM@Fe₃O₄微球联合磁热消融能促进免疫细胞浸润。LOX-MnO₂@Gel可逆系统可缓解肿瘤缺氧，改善免疫微环境。此外，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡(ICD)的策略也显示出与ICI的协同效应。

展望未来，针对HCC的免疫治疗需要进一步优化联合策略，探索更有效的生物标志物，并解决耐药性问题。通过多学科协作和个体化精准治疗，有望为HCC患者带来更好的治疗效果。