高级别分化型甲状腺癌的临床病理特征与预后分析：基于WHO第五版分类标准的队列研究

为解决甲状腺癌中高级别分化型肿瘤(DHGTC)的临床病理特征及预后评估问题，研究人员对138例晚期甲状腺癌(AdvTC)队列进行回顾性分析，比较DHGTC与非高级别分化型癌(non-HGDTC)及低分化癌(PDTC)的差异。结果显示DHGTC占15.9%，与年龄极端值(≤18或≥55岁)、远处转移、高有丝分裂指数(≥5/2 mm2)等不良特征显著相关，且生存率更低。该研究验证了WHO第五版分类中DHGTC作为独立亚型的临床意义，为风险分层和治疗决策提供依据。

　　

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Carcinoma, DTC）通常预后良好，但部分病例表现出侵袭性行为，如放射性碘抵抗和远处转移。长期以来，临床医生和病理学家面临一个关键难题：如何从形态学相似的DTC中识别出具有高侵袭潜能的亚群。传统分类系统依赖细胞核特征和生长模式，但这些指标与临床结局的相关性并不稳定。2022年，世界卫生组织（WHO）第五版内分泌器官肿瘤分类引入了一个新实体——高级别分化型甲状腺癌（Differentiated High-Grade Thyroid Carcinoma, DHGTC），旨在通过有丝分裂计数（≥5/2 mm²）和肿瘤坏死等客观标准来定义这类高风险肿瘤。然而，DHGTC在真实世界中的临床病理特征和预后价值仍需大规模验证。

为解决这一问题，葡萄牙波尔图大学癌症信号与代谢研究组联合多家医疗机构，对138例接受甲状腺全切术和放射性碘治疗的晚期甲状腺癌（Advanced Thyroid Carcinoma, AdvTC）队列进行回顾性分析。研究通过盲法病理复核应用WHO第五版标准，比较DHGTC与非高级别分化型癌（non-HGDTC）及低分化癌（Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma, PDTC）的临床病理和分子特征差异，并评估其对疾病特异性生存（Disease-Specific Survival, DSS）的影响。论文发表在病理学权威期刊《Virchows Archiv》，为甲状腺癌分级系统提供了重要循证依据。

研究采用三项关键技术方法：首先，对138例福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本进行盲法病理学评估，严格应用WHO第五版DHGTC诊断标准；其次，整合临床数据库中的治疗反应和生存数据，中位随访时间达78个月；最后，对123例样本进行BRAF V600E、NRAS Q61R和TERT启动子突变检测，分析分子特征与病理亚型的关联。

主要研究结果
Clinicopathological and genetic characteristics of the entire cohort
在138例AdvTC中，DHGTC占比15.9%（22例），显著高于既往非选择性队列的7.2%。DHGTC组年龄呈现双峰分布（≤18岁和≥55岁占比60.7%），且47.6%患者年龄≥55岁，显著高于non-HGDTC组的26.4%。

Non-HGDTC vs DHGTC
DHGTC组表现出更侵袭性的特征：远处转移率45.5%（vs non-HGDTC 17.9%），肺转移占36.3%（vs 11.3%），肿瘤中位直径3.5 cm（vs 2.3 cm）。组织学上，DHGTC中高细胞亚型乳头状癌（Tall-cell PTC, TC-PTC）占比37.5%，显著高于non-HGDTC组的7.5%。符合定义标准，DHGTC有丝分裂指数中位数达6/2 mm²（non-HGDTC为1），19%存在肿瘤坏死（non-HGDTC为0）。分子层面，DHGTC的TERT启动子突变率为29.4%，但与其他组无统计学差异。

DHGTC vs PDTC
与PDTC相比，DHGTC肿瘤更小（中位3.51 cm vs 5.0 cm），坏死率更低（19% vs 66.7%），但有丝分裂指数更高（6 vs 4.5/2 mm²）。两者在转移率和治疗需求上无显著差异。

Outcomes and prognostic factors of the entire cohort
DHGTC的3年、5年、10年DSS率分别为95%、91%、86%，均低于non-HGDTC。多因素分析显示，年龄≥55岁（HR=19.625）和男性（HR=7.441）是独立预后不良因素。DHGTC组68.4%需要多次放射性碘治疗，且更常使用酪氨酸激酶抑制剂（12.5% vs 0%）。

讨论与意义
该研究首次在严格定义的AdvTC队列中验证了WHO第五版DHGTC分类的临床价值。DHGTC表现出独特的"双峰年龄分布"和TC-PTC优势亚型，其侵袭性特征介于典型DTC与PDTC之间：虽有丝分裂活性高于PDTC，但肿瘤体积和坏死程度较低。值得注意的是，DHGTC的分子特征（如BRAF V600E和TERT突变）与non-HGDTC无差异，提示形态学分级可能比基因分型更能预测临床行为。

临床实践中，该研究支持将DHGTC作为独立风险类别管理：85%的DHGTC属于AJCC pT3/T4期，45.5%发生远处转移，且对常规治疗反应较差。研究结果直接影响了NCCN指南，将DHGTC列为甲状腺全切术和辅助放射性碘治疗的明确指征。未来需前瞻性研究探索DHGTC的靶向治疗策略，特别是针对高有丝分裂活性的细胞周期抑制剂。

这项工作的创新性在于：首次系统比较DHGTC与PDTC的病理谱系；提供迄今最长的随访数据（中位6.5年）；明确了年龄和性别对预后的显著影响。局限性包括回顾性设计和小样本亚组分析效能不足。尽管如此，该研究为甲状腺癌分级系统提供了关键证据链，推动了个体化诊疗决策的发展。