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为解决胶质瘤免疫治疗效果不佳问题，研究人员开展 CAR-T 细胞疗法治疗胶质瘤的研究。结果显示该疗法面临诸多挑战，但未来有望提升疗效。其意义在于为胶质瘤治疗探索新方向，推动免疫肿瘤学发展。
在医学飞速发展的今天，癌症治疗始终是科学界和医学界关注的焦点。其中，CAR-T 细胞疗法作为肿瘤治疗领域的新兴力量，在血液肿瘤的治疗中取得了令人瞩目的成绩，成功改写了部分血液肿瘤患者的命运。然而，当这一疗法试图攻克脑肿瘤，尤其是胶质瘤时，却遭遇了重重阻碍。
胶质瘤是一种常见且极具侵袭性的原发性脑肿瘤，一直以来都是医学领域的 “硬骨头”。传统的治疗手段，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够缓解病情，但往往难以实现彻底治愈，患者的预后情况并不乐观。免疫肿瘤学的兴起，为胶质瘤的治疗带来了新的希望，CAR-T 细胞疗法便是其中备受期待的 “潜力股”。CAR-T 细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，嵌合抗原受体 T 细胞疗法），简单来说，就是通过基因工程技术，让 T 细胞装上能精准识别肿瘤细胞的 “导航仪”—— 嵌合抗原受体，从而使其能够直接攻击肿瘤细胞，避开了内源性肿瘤特异性 T 细胞反应的限制，理论上为肿瘤治疗开辟了新路径 。
然而，理想很丰满，现实却很骨感。在实际应用中，CAR-T 细胞疗法在胶质瘤治疗方面的效果远不如在血液肿瘤中显著。肿瘤细胞表面抗原的高度异质性，使得 CAR-T 细胞难以做到精准且持续地打击；肿瘤特异性抗原谱会随着时间发生变化，导致 CAR-T 细胞逐渐失去效力；胶质瘤较低的突变负荷和肿瘤抗原表达不足，也为 CAR-T 细胞的识别和攻击增加了难度 。此外，胶质瘤还营造了一个强大的免疫抑制环境，像是设置了重重关卡，阻碍 CAR-T 细胞发挥作用。这些难题就像一道道难以跨越的沟壑，横亘在 CAR-T 细胞疗法与胶质瘤有效治疗之间。
为了突破这些困境，来自奥地利的研究人员 Stefan Oberndorfer 和 Martin Wiesholzer 开展了相关研究，他们的成果发表在《psychopraxis. neuropraxis》上。这项研究对 CAR-T 细胞疗法在胶质瘤治疗中的应用进行了全面且深入的剖析，对于推动该领域的发展有着至关重要的意义。它不仅为后续研究指明了方向，也为改善胶质瘤患者的治疗现状带来了新的希望。
在研究方法上，研究人员主要通过查阅大量的临床研究资料和相关文献，对已有的 CAR-T 细胞疗法治疗胶质瘤的临床试验进行综合分析，涵盖了不同阶段的研究成果以及各种治疗方案的尝试。
下面来看具体的研究结果：
- CAR-T 细胞疗法在胶质瘤治疗中面临的挑战：与血液肿瘤相比，胶质瘤细胞表面存在显著的抗原异质性，且肿瘤特异性抗原谱随时间改变，这使得 CAR-T 细胞易失效，如在针对 IL13 或 EGFRvIII 的 CAR-T 细胞疗法中就观察到了这种情况。同时，胶质瘤的突变负荷低、肿瘤抗原表达不足，还具有高度的肿瘤内异质性，这些因素共同限制了 CAR-T 细胞疗法的疗效。此外，胶质瘤自身营造的免疫抑制环境（如 Tregs、“myeloid devired suppressor cells”、小胶质细胞的免疫抑制表型、肿瘤内 T 细胞功能障碍、T 细胞在肿瘤组织中持久性不足、免疫抑制分子浓度高等），为包括 CAR-T 细胞疗法在内的所有免疫肿瘤学治疗方法都增添了障碍 。
- 当前研究进展：目前，多项针对不同肿瘤抗原的 I 期和 II 期研究正在开展，涉及的重要肿瘤抗原包括 B7-H3、EGFRvIII、CD70、Chlorotoxin、HER2、IL-13、IL-7、GD2、MMP-2、NKG2D 和 PD-L1 等。尽管部分抗原（如 IL-13 在胶质母细胞瘤细胞上的表达率达 75%，HERs 为 80%）表达较高，但除个别令人印象深刻的病例报告外，尚未有明确的疗效信号 。
- CAR-T 细胞的生存与应用问题：CAR-T 细胞的寿命和 “耗竭” 问题也是一大挑战，同时给予免疫检查点抑制剂（如 Nivolumab）在体外和动物实验中显示可改善 CAR-T 细胞的寿命和疗效。而关于 CAR-T 细胞最有效的给药方式（静脉注射、肿瘤内注射或脑室内注射）仍未明确，目前数据显示局部区域给药（肿瘤内和鞘内注射）可能比静脉注射更具优势 。
- 新方向探索：CAR - 巨噬细胞的研究方向在理论上对胶质瘤治疗具有吸引力，体外实验已证实 CAR - 巨噬细胞能特异性吞噬胶质瘤细胞。此外，新一代 CAR-T 细胞疗法不断涌现，如第二代 CAR-T 细胞整合了共刺激因子（如 CD28 或 4-1BB）以增强细胞增殖、延长寿命和提高细胞毒性；第四代 CAR-T 细胞通过释放 IL-12 直接杀伤肿瘤细胞；“Tandem-CAR-Ts” 可同时攻击两种抗原；多价 CAR-T 细胞能应对肿瘤抗原的异质性；还有可释放免疫刺激因子（如 IL12、IL15 和 IL18）的 CAR-T 细胞，旨在打破胶质瘤的局部免疫抑制 。同时，CRISPR-Cas9 基因编辑技术可使 CAR-T 细胞对免疫抑制产生抗性，还可能提高抗原特异性、减少脱靶效应并延长细胞在肿瘤组织中的存活时间；SynNotch-CAR-T 技术有望解决肿瘤抗原在健康细胞上表达导致的毒性问题，提高治疗的耐受性 。
- CAR-T 细胞疗法的毒性：CAR-T 细胞疗法常见的毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和肿瘤溶解综合征（TLS）。此外，免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）和晚期神经毒性（如 BCMA 靶向 CAR-T 细胞治疗后的 “帕金森样综合征” ）也受到关注。CRS 通常在治疗开始后数小时至数天内出现，表现为高热、低血压、心动过速和多器官功能衰竭；ICANS 约在 40% 的 CAR-T 细胞治疗接受者中出现，由细胞因子诱导的血脑屏障破坏和炎症引起，临床症状包括谵妄、失语、癫痫发作、脑水肿等；“肿瘤炎症相关神经毒性”（TIAN）在脑肿瘤患者接受 CAR-T 细胞治疗后数天至数周出现，由局部免疫介导的炎症引起，症状与肿瘤位置相关 。
研究结论和讨论部分指出，当前 CAR-T 细胞疗法在胶质瘤治疗中虽面临复杂挑战，但也展现出了一定的希望。未来，随着技术的不断进步，如开发新的肿瘤抗原、优化 CAR-T 细胞设计等，有望进一步提高该疗法的疗效。同时，将 CAR-T 细胞疗法与其他抗肿瘤疗法（如免疫检查点抑制、酪氨酸激酶抑制剂 [TKI]、抗体、抗体 - 药物偶联物 [ADC]）联合使用，可能会产生协同效应，为胶质瘤患者带来更好的治疗效果 。此外，对 CAR-T 细胞疗法神经毒性的管理至关重要，需要专业知识、标准化评估工具和监测手段，以便及时发现并避免对患者造成潜在损害。这项研究为胶质瘤治疗领域提供了宝贵的见解，激励着科研人员和临床医生继续探索，为攻克胶质瘤这一顽疾不断努力。
