血清肌酐与胱抑素C比值作为中国成人脊髓性肌萎缩症治疗监测生物标志物的前瞻性队列研究

为解决成人5q相关脊髓性肌萎缩症(SMA)缺乏客观治疗监测指标的问题，四川大学华西医院团队开展了一项前瞻性队列研究，通过分析28例患者18个月随访数据，发现血清肌酐与胱抑素C比值(CCR)与Hammersmith功能性运动量表扩展版(HFMSE)评分动态正相关，证实CCR可作为反映Nusinersen治疗期间运动功能变化的有效生物标志物，为临床疗效评估提供了新工具。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种由SMN1基因突变导致的罕见神经退行性疾病，患者因运动神经元存活蛋白(SMN)缺乏出现进行性肌无力和肌肉萎缩。虽然反义寡核苷酸药物Nusinersen已被证实能改善5q-SMA患者运动功能，但现有评估主要依赖主观临床量表，存在评估者差异、对细微变化敏感性不足等问题。尤其在病程较长的成人患者中，亟需建立客观、可重复的血液生物标志物来优化个体化治疗策略。

四川大学华西医院神经内科团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表的研究，创新性地探索了血清肌酐(Cr)与胱抑素C比值(CCR)作为治疗监测指标的潜力。这项为期18个月的前瞻性队列研究纳入28例中国成人SMA患者（27例3型、1例4型），采用标准化评估量表（HFMSE、RULM、6MWT、BI）和血清标志物检测相结合的方法。关键实验技术包括：通过Jaffe法检测血清Cr和胱抑素C水平，酶法测定肌酸激酶(CK)；采用线性混合模型分析生物标志物与功能评分的动态关联；所有功能评估由经过认证的单一评估者执行以减少偏倚。

主要研究结果
参与者特征：基线数据显示患者平均年龄25.29岁，57%为男性，57%具有行走能力。血清CCR均值为29.40±12.57 μmol/mg，显著低于健康参考值。

功能评分演变：HFMSE评分在治疗6个月(V5)即出现显著改善(+1.04分，p=0.016)，至18个月(V8)累计提升1.89分(p<0.001)。上肢功能(RULM)在V5、V7、V8分别提升2分(p<0.05)，日常生活能力(BI)在V7达到最大改善(+5分)。值得注意的是，6分钟步行距离(6MWT)虽未达统计学意义，但呈现上升趋势。

生物标志物变化：CCR在V5(+4.35)、V7(+5.12)、V8(+6.59)均显著升高(p<0.001)，而Cr仅短期升高，log₁₀CK无显著变化。相关性分析显示CCR与HFMSE评分相关性最强(ρ=0.939)，远高于Cr(ρ=0.897)和CK(ρ=-0.532)。

亚组分析：SMN2拷贝数>3的亚组在HFMSE、RULM、BI均显示显著改善；非行走患者仅RULM显著提升。CCR在所有亚组均保持与功能改善的一致性。

讨论与意义
该研究首次证实CCR可作为成人SMA治疗响应的动态监测指标。相较于传统标志物，CCR具有三大优势：1）规避了Cr受肾功能干扰的局限性；2）与肌肉质量高度相关，能敏感反映Nusinersen对神经肌肉系统的保护作用；3）检测成本低廉，适合各级医院开展。临床转化价值体现在：为停药决策提供客观依据；辅助识别SMN2拷贝数>3的潜在治疗优势人群；弥补了非行走患者功能评估工具不足的缺陷。

未来需扩大样本量验证CCR的普适性，并探索其与肌肉影像学参数的关联。该成果为罕见病精准治疗监测提供了新范式，推动SMA管理从经验性评估向"量表+生物标志物"双轨模式转变。