HKR1作为前列腺癌预后标志物及免疫治疗新靶点的单细胞与转录组学解析

本研究针对前列腺癌(PCa)传统疗法局限性及免疫治疗响应率低的临床难题，通过整合单细胞测序(scRNA-Seq)和TCGA bulk RNA-seq数据，首次系统揭示了KRAB-ZNF家族成员HKR1在前列腺癌中的促癌机制。研究发现HKR1在PCa恶性细胞中异常高表达，通过调控Toll样受体/TGF-β/p53通路促进肿瘤进展，并与CD8+ T细胞浸润显著相关。研究创新性构建LINC00342/HNRNPA2B1/HKR1调控轴，为PCa免疫治疗提供新靶点，发表于《BMC Cancer》具有重要转化价值。

　　

前列腺癌作为男性泌尿系统最高发的恶性肿瘤，尽管PSA筛查显著提升了早期诊断率，但castration-resistant prostate cancer（CRPC）的发生和免疫治疗耐药仍是临床重大挑战。肿瘤异质性和免疫抑制微环境导致PD-1/CTLA-4抑制剂单药响应率不足20%，亟需发现新型生物标志物。KRAB-ZNF家族蛋白作为表观遗传调控因子，其成员HKR1在肺癌中已被报道异常表达，但在前列腺癌中的功能仍是未解之谜。

上海交通大学医学院等机构的研究团队通过多组学分析，首次揭示HKR1通过表观遗传调控网络驱动前列腺癌进展的分子机制。研究发现HKR1不仅是独立的预后因子，更与免疫检查点分子CD274（PD-L1）表达显著相关，为破解前列腺癌免疫治疗抵抗提供了新视角。该成果发表于《BMC Cancer》期刊，为开发联合免疫治疗方案奠定理论基础。

研究采用TCGA-PRAD队列（499例肿瘤/52例正常）进行bulk RNA-seq分析，结合GSE141445单细胞数据集（13例PCa样本）解析细胞异质性。通过TIMER数据库评估免疫浸润，StarBase构建lncRNA-RBP调控网络，并采用qPCR验证临床样本和细胞系（LNCaP/DU145 vs WPMY-1）表达差异。

HKR1表达特征与预后价值
• 泛癌分析显示HKR1在PCa显著上调（p=9.982e-06），qPCR证实其在LNCaP细胞表达量较正常前列腺细胞WPMY-1高3.2倍
• 高表达组患者5年生存率降低37%（p=0.014），Cox回归证实其为独立预后因子（HR=1.73, p=0.0017）

单细胞层面的功能异质性
• UMAP聚类揭示HKR1在恶性上皮细胞亚群特异性富集，同时在CD8⁺ T细胞/巨噬细胞等免疫细胞亚群表达
• 上皮-间质转化相关基因与HKR1共表达模式提示其促转移潜能

信号通路与免疫调控机制
• GSEA分析发现HKR1负调控Toll-like receptor（NES=-1.818）和TGF-β通路（NES=-1.786）
• 免疫评分显示HKR1与CD8⁺ T细胞浸润正相关（r=0.42, p<0.001），且显著影响PD-L1/CTLA-4等检查点表达

上游调控网络与治疗策略
• 发现LINC00342/HNRNPA2B1/HKR1调控轴，其中RNA结合蛋白HNRNPA2B1通过m6A修饰调控HKR1稳定性
• 药物敏感性分析显示HKR1高表达患者对fludarabine（神经内分泌PCa靶向药）响应率降低

该研究创新性提出HKR1作为"表观遗传-免疫微环境"调控枢纽的双重功能：一方面通过p53/TGF-β通路驱动肿瘤进展，另一方面重塑免疫细胞浸润格局。发现的lncRNA调控网络为开发靶向降解剂提供分子基础，而HKR1与CD274的强相关性（r=0.51）提示其可作为免疫治疗疗效预测标志物。研究局限性在于体内功能验证不足，未来需构建条件性敲除小鼠模型进一步阐明其时空特异性功能。这些发现为突破前列腺癌免疫治疗瓶颈提供了新的理论依据和治疗策略。