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本文系统综述和荟萃分析了益生菌、益生元和合生元对甲状腺及头颈部癌症（HNC）患者口腔并发症的作用。研究发现，生物制剂对减轻口腔黏膜炎（OM）严重程度有显著效果，含双歧杆菌产品效果更佳，但对减少口干症效果不明显，且总体安全性良好。
引言
头颈部癌症（HNCs）是起源于上呼吸消化道上皮的一组癌症，全球每年新发病例 89 万，死亡 45 万，是第七大常见癌症。目前治疗多采用多学科综合方法，包括手术、放疗和化疗。但这些治疗常引发多种口腔并发症，如口腔念珠菌病、黏膜炎、唾液腺功能障碍、味觉障碍和放射性龋齿等。
口腔黏膜炎（OM）是 HNC 患者治疗中常见的副作用，表现为口腔急性炎症、红斑、疼痛或溃疡性病变。接受标准治疗方案的 HNC 患者中约 90% 会出现 OM，接受改变分割放疗的患者几乎全部患病，这会导致治疗耐受性下降、治疗中断、剂量分割改变，进而影响疾病控制。此外，改变分割放疗还会增加 3 - 4 级急性口腔黏膜炎的发生率，增加癌症治疗期间使用饲管的需求。
口干症表现为口腔唾液分泌减少，在甲状腺和 HNC 患者中发病率分别为 80% 和 53.5%。甲状腺癌患者因唾液腺吸收放射性碘（131I），发生暂时性或永久性口干症的风险更高。唾液功能紊乱会引发口腔黏膜炎症，增加继发口腔感染的风险，影响患者治疗依从性。因此，预防和缓解这些口腔并发症在 HNC 和甲状腺癌治疗中至关重要。
癌症治疗会通过组织氧化和炎症导致口腔微生物群失调，放疗可能使口腔微生物组成向革兰氏阴性菌和念珠菌转变，唾液流速降低会进一步改变口腔微生物群，加重放疗引起的黏膜炎和念珠菌病，且口腔菌群失调会在恶性循环中加剧唾液分泌减少。近期研究报道了益生菌在恢复微生物群失调和改善甲状腺及 HNC 癌症口腔并发症方面的益处，但其他生物制剂如合生元和益生元的疗效尚未得到充分研究，本研究旨在评估生物制剂对甲状腺和头颈部癌症患者癌症治疗引起的口腔并发症的疗效和耐受性。
材料和方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行。
在 PubMed、Web of Science 和 Scopus 数据库中进行全面检索，检索截至 2024 年 4 月，同时检索纳入文献的参考文献列表以查找相关研究，检索语言限制为英语，使用 EndNote v.20 软件进行文献管理。
由两名独立作者进行初步筛选，先审查所有文章的标题 / 摘要，再对选定文章进行全文筛选。纳入标准为：文章类型为随机对照试验；参与者为接受治疗的 HNC 或甲状腺癌患者，且至少出现一种口腔并发症；干预措施为给予生物制剂（益生菌、益生元或合生元）与安慰剂对照。排除综述、书籍章节和其他不符合要求的研究类型。
从纳入文章中收集以下数据：发表年份、作者、年龄、性别、国家、参与者数量、癌症类型、口腔并发症类型、生物制剂类型和成分、治疗持续时间和结果。由两名作者独立提取数据，第三名研究人员解决分歧，收集的数据录入 Microsoft Excel。按疾病类型（口腔黏膜炎、口腔念珠菌病和口干症）和生物制剂类型（基于配方）进行分组并分别分析。
使用 Cochrane 随机试验偏倚风险工具（ROB2）评估所有纳入文章的潜在偏倚，以评价研究的准确性和质量。
使用 Revman 5.1 软件进行统计分析，采用随机效应模型计算风险比（RR）和 95% 置信区间（CI）。使用I2统计量评估纳入研究之间的异质性，I2值为 25%、50% 和 75% 分别代表低、中、高异质性水平。为探究异质性来源并确定减轻口腔黏膜炎严重程度和发生率的最佳细菌组合，基于生物制剂的细菌组合进行亚组荟萃分析。
结果
文献检索共获得 2403 项研究，去除 192 篇重复文章后，对 2211 项研究进行标题和摘要审查，随后通过全文审查，最终纳入 12 项研究，共 885 名参与者，其中对照组 367 例，干预组 432 例。
八项研究评估了生物制剂对口腔黏膜炎发生率和严重程度的影响。分析表明，生物制剂对降低口腔黏膜炎发生率无显著作用（RR = 0.90，95% CI [0.79, 1.03]，I2=89%），但对减轻其严重程度有显著效果（RR = 0.62，95% CI [0.48, 0.80]，I2=39%）。亚组荟萃分析显示，含双歧杆菌和乳酸菌的生物制剂能显著减轻 OM 严重程度，但含双歧杆菌、乳酸菌和链球菌的生物制剂在预防 OM 发生方面均无明显作用，含链球菌的生物制剂也不能显著降低 OM 严重程度（RR = 0.31，95% CI [0.04, 2.63]，I2=78%）。且含双歧杆菌的生物制剂在减轻 OM 严重程度方面比含乳酸菌的生物制剂更有效（RR = 0.37，95% CI [0.19, 0.71]；RR = 0.57，95% CI [0.37, 0.88]）。
仅有一项研究符合纳入标准评估益生菌对口腔念珠菌病缓解的疗效。该研究表明，乳酸菌、双歧杆菌和酵母菌的组合，无论与抗真菌疗法联合使用还是单独使用，都能显著降低包括白色念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌在内的多种念珠菌的菌落计数。
四项研究评估了生物制剂在口干症中的作用，共涉及生物制剂组 141 名患者和对照组 104 名个体。荟萃分析显示，生物制剂组口干症较对照组有轻微但不显著的减少（RR = 0.92，95% CI [0.75, 1.14]，I2=58%）。
八项研究报告了接受生物制剂患者的副作用和耐受性。其中六项研究未报告不良反应，两项研究报告益生菌组有轻度或中度胃胀反应（发生率：1.72%，58 例中有 1 例），12% 的受试者出现恶心（17 例中有 2 例）。此外，还报告了口腔疼痛、疲劳、腹泻和黏膜炎症等副作用。
使用 ROB2 标准对纳入研究进行偏倚风险评估，结果显示部分研究在随机序列生成、分配隐藏、盲法等方面存在不同程度的风险。
讨论
本研究评估了生物制剂对甲状腺和头颈部癌症患者口腔并发症的疗效和耐受性。结果与之前的一些荟萃分析相似，表明益生菌能显著降低癌症患者 OM 的发生率和严重程度，但在降低口干症发生率方面效果不佳。亚组分析发现，含双歧杆菌和乳酸菌的产品有助于减轻 OM 严重程度，而含链球菌的产品效果不明显。
放疗和同步放化疗（CCRT）导致 OM 发生的机制是多因素的，包括 DNA 损伤、食物来源的活性氧（ROS）水平、口腔上皮细胞程序性死亡等。化疗药物会破坏口腔菌群平衡，干扰上皮伤口愈合，促进 ROS 和炎症细胞因子产生，诱导细胞凋亡，进而导致 OM 发生。
益生菌减轻癌症治疗诱导的 OM 的机制尚未完全明确。益生菌可平衡口腔微生态系统，抑制病原体生长。部分益生菌如乳酸菌可能调节与炎症和细胞凋亡相关的基因转录，抑制不良事件发生。乳酸菌是革兰氏阳性、不产芽孢的兼性 / 微需氧杆菌，能产生乳酸，是正常口腔菌群的一部分，在食品加工和医学领域有多种用途，可减轻癌症治疗的副作用，未来有望在限制癌症治疗副作用和预防方面发挥重要作用。
不同研究关于益生菌对 OM 的影响存在差异。Jiang 等研究表明益生菌可通过改善免疫防御机制降低患者 OM 发生率；De Sanctis 等研究发现 Lactibacillus brevis (LB) CD2 对严重 OM 风险无影响，且试验存在局限性；Sharma 等研究则显示 LB CD2 可降低 3 - 4 级 OM 发生率。本研究结果对 LB CD2 降低头颈部癌症患者 3 - 4 级放疗诱导的 OM 的益处提出了挑战。
本研究存在一些局限性，如患者数量相对较少、益生菌混合物配方不同导致异质性较大，治疗持续时间和益生菌服用剂量也限制了研究结论的推荐。此外，纳入评估合生元效果的研究仅有一项，无评估益生元疗效的研究符合纳入标准，该领域仍需更多研究。
结论
本研究证明了益生菌在控制癌症治疗引起的口腔黏膜炎（OM）方面的有效性，益生菌可使 OM 发生风险降低 10%，严重 OM 风险降低 38%，乳酸菌和双歧杆菌的组合可能最有效地减轻 OM 严重程度，但这些产品对降低口干症发生率效果不佳。益生菌仍是治疗癌症治疗诱导的 OM 的有前景的选择，未来需进一步试验确定每种细菌菌株或种类的最佳剂量，以更有效地预防和治疗癌症治疗后的 OM 和口干症。
