综述：高效调节剂治疗时代囊性纤维化（CF）中的性别差异

本文聚焦囊性纤维化（CF），探讨其在高效调节剂治疗（HEMT）时代的性别差异。研究发现，即便有 HEMT，女性 CF 患者肺部发病率仍高于男性。文章深入剖析差异机制，尤其关注性激素作用，为后续研究和个性化治疗提供方向。

　　

囊性纤维化（CF）中的性别差异现象

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白的基因缺陷引起，会影响所有外分泌器官，其中肺部疾病导致的发病率和死亡率最高。尽管男女患病率相同，但女性 CF 患者（PWCF）的临床结局更差，比如女性死亡年龄更早，且女性性别是死亡的独立危险因素。

性别差异的潜在机制

1. 解剖学差异：女性的支气管较少、气道直径较小且肺容积较小，这使得她们更易受到气流限制的影响。此外，女性气道的几何因素，如尖锐的分支点或分叉模式，可能会导致黏液纤毛清除功能受损，增加肺部感染的易感性1。
2. 遗传因素：研究发现，CF 患者存在与 CFTR 和炎症相关基因的性别偏向性表达。男性中某些基因（如 CFTR 和表皮生长因子受体 EGFR）的高表达，可能使其在 CF 中具有优势，因为正常 CFTR 活性的丧失会通过激活促炎的 EGFR 级联反应增加气道上皮白细胞介素（IL）-8 的产生，所以男性的这种基因表达模式可能导致 IL-8 产生减少，炎症减轻。另外，女性 PWCF 在 X 染色体上有更多的免疫基因，这在急性感染时可能具有保护作用，但在慢性感染中可能会导致持续的气道炎症5。
3. 微生物学因素：女性 PWCF 更早感染常见的 CF 病原体，如铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等。其中，铜绿假单胞菌的感染尤为关键，女性不仅更早感染，还更早转变为更具毒性的黏液型，这与肺功能下降加快和发病率增加相关。而且，女性 PWCF 的肺部恶化（PEx）频率更高，且恶化后的临床结局更差，恢复肺功能至恶化前基线的可能性更小26。
4. CF 相关糖尿病（CFRD）因素：CFRD 是 CF 的一种特殊糖尿病亚型，由胰腺上皮细胞中 CFTR 蛋白缺陷、胰岛内炎症和肠促胰岛素激素轴失调等多种因素导致。CFRD 在女性 PWCF 中更为常见，且与更严重的肺功能下降和更高的死亡率相关。胰岛素不足会导致分解代谢状态，引起蛋白质和肌肉分解，降低体重指数（BMI）。不过近年来，CF 患者的 BMI 百分位数在两性中都有所改善，但超重和肥胖问题也逐渐显现34。
5. 性激素相关因素：青春期后，女性 PWCF 的病情恶化率高于男性，这促使研究人员探索性激素在其中的作用。雌激素（17β- 雌二醇）和孕激素是主要的女性性激素，雄激素（如睾酮等）是男性性激素。性激素通过其受体发挥作用，雌激素受体 1（ESR1）和雌激素受体 2（ESR2）能调节细胞周期和炎症相关基因的表达，G 蛋白偶联雌激素受体（GPER）则影响细胞信号通路。在 CF 中，性激素对 CF 肺部疾病的病理生理过程有负面影响，包括影响气道表面液体（ASL）动力学和黏液纤毛清除、气道感染和免疫反应等方面78。
   • 对 ASL 动力学和黏液纤毛清除的影响：雌激素降低细胞内钙（Ca²⁺）水平，抑制钙激活的氯离子（Cl^-）分泌，直接减少 CFTR 的 Cl^-分泌，并促进钠离子（Na⁺）吸收，导致 ASL 高度降低和黏液粘度增加，进而损害黏液纤毛清除功能。孕激素则会抑制纤毛摆动频率，不过雌激素可以阻断这种作用，说明性激素的相对平衡可能影响气道上皮功能。此外，雌激素还会增加黏蛋白（MUC5B）的产生，导致黏液堵塞气道，易引发感染和炎症910。
   • 对气道感染的影响：女性 PWCF 更早被气道细菌定植和感染，雌激素在其中起到了促进作用。雌激素能促使铜绿假单胞菌转化为更具毒性的黏液型，还支持细菌生物膜的形成，增强细菌的运动性、黏附性和分泌毒素（如绿脓菌素）的能力，使得细菌更难被治疗，从而导致肺部疾病进展和死亡率增加1112。
   • 对气道炎症和免疫反应的影响：雌激素在免疫系统中具有复杂的免疫调节作用，在某些情况下抑制炎症，在另一些情况下增强炎症。在 CF 中，雌激素通过抑制 IL-8 的产生，下调先天免疫反应，减少中性粒细胞趋化，还会损害中性粒细胞介导的细菌杀伤作用，导致炎症增加但细菌清除效果不佳，进而增加肺损伤1314。
   
   

性激素变化对 CF 肺部结局的影响

1. 月经周期与肺功能：月经周期中性激素水平的变化与肺功能存在关联。研究表明，在黄体期，女性的一秒用力呼气容积（ppFEV1）预测百分比更高，而在高雌激素状态下（如卵泡期），PEx 更为频繁。不过，关于口服避孕药（OCP）对 CF 患者肺功能的影响存在矛盾的证据。一些研究显示，服用 OCP 后 ppFEV1 有所改善，痰液细菌载量和炎症标志物减少；但另一些研究则未发现显著差异1516。
2. 怀孕与肺功能：怀孕期间雌激素和孕激素水平升高，研究总体表明，怀孕对女性 PWCF 的肺功能下降没有显著影响，但会增加 PEx 率、健康相关就诊次数和静脉注射抗生素的天数1718。
3. 更年期与肺功能：关于女性 PWCF 更年期过渡的自然过程信息有限。在非 CF 的绝经后女性中，研究发现更年期与肺功能下降和下降速度加快有关。一项针对女性 PWCF 的调查显示，部分参与者在更年期或绝经后报告 CF 症状恶化，但目前尚未记录肺功能或体重等临床参数，需要进一步研究性激素变化对其肺部健康结局的影响19。

CFTR 调节剂治疗对 CF 结局性别差异的影响

CFTR 调节剂的出现显著提高了 CF 患者的总体生存率，这类药物主要包括增强剂（如依伐卡托 Ivacaftor）和校正剂（如鲁马卡托 Lumacaftor、特扎卡托 Tezacaftor 和艾莱卡托 Elexacaftor），分别改善离子通道功能和蛋白质折叠及转运。目前，艾莱卡托 / 特扎卡托 / 依伐卡托（ETI）组合疗法已被批准用于至少有一个 F508del 拷贝的 CF 患者，使欧洲 80% 的 CF 患者有资格接受高效调节剂治疗（HEMT）20。

1. 对临床结局的影响：在 HEMT 时代，虽然英国 CF 登记处报告显示男女 PWCF 预测生存率的差距正在缩小，但仍需时间准确评估长期治疗的生存获益。研究发现，使用依伐卡托后，男性 PWCF 的 PEx 下降幅度大于女性；使用 ETI 后，女性的 PEx 仍多于男性，且男性在开始 ETI 治疗后 ppFEV1 有更大改善的趋势2122。
2. 对 CF 肺部疾病机制的影响：ETI 治疗可改善痰液黏弹性和黏液纤毛清除功能，但有害病原体（如铜绿假单胞菌）仍持续存在于患者气道中。虽然 ETI 治疗可降低气道炎症，但痰液炎症标志物仍高于健康对照组。对于女性 PWCF，高雌激素状态可能会加重这种残留的炎症负担，增加 PEx 风险23。
3. 对肺外并发症的影响：ETI 治疗改善了 CF 患者的肺外并发症，如增加了 BMI，但也引发了肥胖和代谢并发症等问题。此外，ETI 对血糖稳态的影响尚不确定，对胰岛素需求的影响也存在差异24。
4. 汗液氯化物（SC）与治疗反应：SC 测量可作为评估 CFTR 功能的指标。一些研究表明，女性 PWCF 在接受 CFTR 调节剂治疗后 SC 下降幅度更大，但不同研究中 SC 下降与 ppFEV1 改善之间的关系并不一致。近期研究发现，女性中 miR885 - 5P 水平较高，它会抑制 CFTR 调节蛋白 RAC1，这可能影响 CFTR 调节剂的治疗反应，暗示男性可能比女性有更好的反应2526。

总结与未来展望

尽管 HEMT 显著推进了 CF 的治疗并提高了患者的预期寿命，但早期数据表明性别差异仍然存在。由于这些疗法广泛使用的时间较短，需要纵向数据来进一步研究。性激素是 CF 临床结局性别差异的关键驱动因素，未来研究应关注其与气道感染和炎症的关系，以及 ETI 对青春期、更年期等激素波动关键时间点的影响。此外，还需研究激素疗法和抗炎疗法的疗效，以及 CFTR 调节剂治疗的性别特异性反应，包括药代动力学、剂量和不良事件等，为个性化治疗提供依据2728。