揭秘 SMARCA1 基因半合子变异：X 连锁智力障碍的关键 “密码”

为探究 X 连锁智力障碍（XLID）的病因，研究人员开展了关于 SMARCA1 基因变异的研究。通过外显子组测序，发现两名男性患者因新型 SMARCA1 变异致 XLID。该研究表明 SMARCA1 功能受损的半合子变异可引发 XLID 等症状，意义重大。

　　已有研究报道，致病性的 SNF2 相关染色质重塑 ATP 酶 1（SMARCA1）变异存在于患有 X 连锁智力障碍（XLID）的患者中，这类患者的特征是大头畸形和多变的神经系统症状。在此，研究人员报告了两名无血缘关系的男性 XLID 患者，他们体内的新型 SMARCA1变异是通过外显子组测序检测出来的。患者 1 出现大头畸形、行为障碍和学习障碍，其体内存在 SMARCA1半合子变异（NM_003069.5:c.1795?C?>?T p.[Gln599*]），该变异会导致无义介导的 mRNA 降解。患者 2 有共济失调和语言发育迟缓的症状，带有一个半合子错义变异（NM_003069.5:c.1343?G?>?T p.[Arg448Leu]）。结构建模显示，这个错义变异 p.(Arg448Leu) 可能会破坏 SMARCA1与核小体 DNA 之间的相互作用，进而导致突变的 SMARCA1蛋白产生异常效应。这两种变异均遗传自他们未受影响的健康母亲。这项研究表明，损害 SMARCA1功能的半合子变异，能够使男性患上 X 连锁智力障碍，并伴有大头畸形和共济失调等其他多变的特征。