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阿尔茨海默病（AD）治疗手段有限，为探寻新疗法，研究人员开展了寻找能增强分泌型簇蛋白（sCLU）水平的小分子的研究。结果发现 BET 抑制剂 DDL-357 可提升小鼠脑内 sCLU 水平、改善记忆。这为 AD 治疗提供了新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），这个让人谈之色变的 “大脑橡皮擦”，正无情地侵蚀着无数人的记忆和生活。它是一种常见的神经退行性疾病，以大脑中淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）斑块和 tau 神经原纤维缠结的逐渐积累为特征，会引发严重的炎症、突触损伤和神经元变性。尽管科研人员在这一领域投入了大量精力进行研究和药物开发，但 AD 在美国仍是第六大死因，目前也没有真正有效的治疗方法。现有的治疗药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N-methyl D-aspartyl，NMDA）受体拮抗剂，只能暂时缓解症状；新批准的抗淀粉样单克隆抗体也仅能略微减缓认知能力下降。这表明，寻找全新的治疗靶点迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California Los Angeles）的研究人员展开了深入研究。他们致力于寻找能够增强分泌型簇蛋白（secreted clusterin，sCLU）水平的小分子，探究其对 AD 病理和认知功能的影响。最终发现了一种名为 DDL-357 的先导化合物，它展现出了令人期待的治疗潜力。这一研究成果发表在《npj Drug Discovery》杂志上，为 AD 的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在化合物筛选阶段，通过高通量筛选（High Throughput Screening，HTS）技术，从大量化合物中筛选出能增强 sCLU 水平的小分子。随后，利用计算机辅助分子对接技术设计新的化学实体（new chemical entities，NCEs）。同时，借助体外吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME-T）测定以及体内药代动力学（PK）分析，评估化合物的药代动力学性质，以筛选出适合进一步研究的先导化合物。在动物实验方面，使用了 ApoE4TR-5XFAD 和 3xTg-AD 两种小鼠模型，通过蛋白质组学分析等手段探究药物的作用机制。
在研究结果方面，首先是 HTS 筛选出能增加 sCLU 水平的化合物。研究人员利用定制的 AlphaLISA 免疫分析方法，对 UCLA 化合物库进行筛选，发现了两种可增加 sCLU 水平的化合物类型，即组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和溴结构域和额外末端（BET）抑制剂。进一步研究发现，BET 抑制剂在增强 sCLU 水平方面更具潜力，且细胞毒性更低。
接着，研究人员设计合成了新型 sCLU 增强剂。以（+）-JQ1 为起始点，设计合成了 10 种新型 NCE 类似物，并对其进行体外评估。结果显示，酯类类似物在增强 sCLU 方面比酰胺类化合物更有效。经过对化合物药代动力学性质的评估，发现只有 DDL-357 符合进一步体内研究的标准。
在对 DDL-357 进行体内药代动力学研究时发现，在小鼠体内，口服给予 30mg/kg 的 DDL-357 后，其在 1 小时后可达到 1850nM 的最大脑浓度，且未结合的脑浓度为 457nM，接近其 sCLU 的半数有效浓度（EC50）的两倍。基于此，选择 15mg/kg、每日两次（BID）的给药方案对 DDL-357 进行疗效测试。
在 ApoE4TR-5XFAD 小鼠模型中进行亚慢性给药实验，结果表明，口服 DDL-357 可使小鼠海马体中的 sCLU 水平显著增加。在 3xTg-AD 小鼠模型中进行慢性给药实验发现，DDL-357 可降低脑内磷酸化 tau（p-tau）与总 tau 的比率，且在 Barnes 迷宫测试中，接受 DDL-357 治疗的小鼠在训练和探测阶段的表现更好，这意味着其学习和记忆能力得到了改善。
通过蛋白质组学分析，研究人员发现，在 ApoE4TR-5XFAD 小鼠中，DDL-357 增加了与线粒体功能、突触可塑性和蛋白质聚集体清除相关的蛋白质；在 3xTg-AD 小鼠中，也增加了与突触功能相关的蛋白质。此外，在细胞实验中，DDL-357 可增加 SH-SY5Y 和 U-87 细胞的线粒体氧消耗，提高 sirtuin 1（SirT1）和 humanin（HN）的表达，还能促进人诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元的神经突生长。
在研究结论和讨论部分，该研究发现了一类新型的可穿透血脑屏障的 BET 抑制剂作为 sCLU 增强剂，为 AD 的治疗提供了新的方向。尽管小鼠模型在评估 AD 治疗效果方面存在一定局限性，但 DDL-357 在体内实验中展现出了提升 sCLU 水平、降低 p-tau/total tau 比率和改善记忆的能力，为其进一步开发提供了初步的有效性证据。蛋白质组学分析揭示了 DDL-357 影响的信号通路，其对线粒体功能、突触可塑性和蛋白质聚集体清除相关蛋白的增强作用，为 AD 治疗提供了新的潜在靶点。不过，目前的研究也存在一些局限性，如体内实验的小鼠数量有限，对 3xTg 小鼠中性别差异对 DDL-357 反应的影响了解不足等。未来研究可增加实验动物数量、平衡性别比例、延长治疗时间，并使用更多动物模型进行更深入的研究。总体而言，DDL-357 作为一种潜在的新型治疗药物，有望与现有 AD 治疗方法协同作用，改善患者的认知功能，这一研究为 AD 治疗领域注入了新的活力，也为其他神经退行性疾病的治疗研究提供了重要参考。
