MEN2儿童甲状腺髓样癌中致病变异特异性激酶组信号网络揭示新型治疗靶点

本研究针对多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）患者个体化治疗需求，通过功能性激酶组分析揭示了RET致病变异（如C634X、M918T等）特异的信号通路（如mTOR、NF-κB、黏着斑）重塑，在24例儿童患者外周血和甲状腺组织中发现p65hi（高表达）和β-cateninlow（低表达）等分子标志物，为开发精准治疗策略提供了新靶点。论文发表于《npj Precision Oncology》。

　　

多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）是一种由RET原癌基因突变引发的遗传性癌症综合征，患者常因甲状腺髓样癌（MTC）需接受预防性甲状腺切除。然而，不同RET变异（如MEN2A的C634X与MEN2B的M918T）导致的疾病进展差异显著，现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）存在耐药性和毒性问题，亟需揭示变异特异性分子机制以开发精准疗法。

来自英国弗朗西斯·克里克研究所等机构的研究团队在《npj Precision Oncology》发表论文，通过对24例MEN2儿童患者（16例MEN2A，8例MEN2B）外周血单个核细胞（PBMC）进行PamGene激酶组芯片分析，结合19例手术甲状腺组织的免疫组化验证，首次绘制了变异特异性信号网络图谱。关键技术包括：1）基于PamGene芯片的酪氨酸/丝苏氨酸激酶活性检测；2）从伦敦两家医院获取的儿童患者队列（含5例健康对照）；3）QuPath软件定量组织染色分析。

研究结果部分：
Genotype-specific kinome alterations in MEN2
激酶组分析发现MEN2患者普遍存在mTOR（2443-2455位点）、KAPCG（192-206位点）等激酶活性升高。聚类显示不同变异组（C609X-C634X、V804M、M918T）激酶谱显著差异，如Cysteine变异组PRKX/PRKY活性最高，而M918T组ALK/Abl活性最低。

p65 NF-κB signalling is increased in cysteine pathogenic variant carriers
STRING分析揭示Cysteine变异组富集NF-κB通路。免疫组化显示C634X患者甲状腺组织核p65水平显著高于M918T（p65^hi vs p65^low），且核质比升高，提示NF-κB异常激活驱动MEN2A肿瘤发生。

Alteration in focal adhesion complex component in MEN2B
M918T组黏着斑通路（含INSR、EPHA2）激酶活性普遍降低。β-catenin蛋白水平随变异恶性程度（C634X→M918T）递减，但核质比无变化，表明其通过非经典Wnt通路促进转移前期细胞迁移。GSK3β蛋白减少与PIM1/CK1α激酶活性升高共同调控β-catenin降解。

结论指出，MEN2存在变异特异性驱动机制：Cysteine变异依赖NF-κB（p65^hi），而M918T通过黏着斑-β-catenin^low轴促转移。该研究为开发针对PRKX（MEN2A）或PIM1（MEN2B）等靶点的精准疗法奠定基础，尤其对无法手术的晚期患者具有重要意义。讨论部分强调，相较于既往细胞模型研究，团队在原发性患者组织中的发现更贴近临床实际，如β-catenin的膜定位作用挑战了传统核转录认知，为耐药机制研究提供新方向。