口服避孕药与生殖里程碑：预测女性晚年死亡率的新线索

在人类生殖与死亡率关系研究存争议且未充分考虑口服避孕药影响的背景下，研究人员利用英国生物银行数据，探究口服避孕药和生殖里程碑对死亡率和衰老率的影响。结果发现它们能显著预测死亡率，这为理解生殖与死亡关系及干预死亡率提供依据。

　　在生命科学领域，生物在繁衍和生存之间存在着复杂的权衡关系。从理论上讲，生物用于繁殖的能量增多，分配到维持身体机能、抵抗衰老方面的能量就会减少，这便是所谓的繁殖与死亡率之间的权衡。在许多物种中，这种权衡关系表现得十分明显，比如改变实验动物的繁殖起始时间，其衰老速度和死亡率也会随之改变。然而，在人类中，这种权衡关系是否存在以及其具体的表现形式却充满争议。一方面，人类的生育和死亡模式受到多种因素的综合影响，包括社会经济因素、生活方式、健康状况等；另一方面，以往的研究很少将口服避孕药（OC）纳入考虑范围，而口服避孕药作为一种广泛使用的药物，能够人为地改变生殖时间和生理状态，极有可能干扰这种自然的权衡关系。因此，探究口服避孕药和生殖里程碑事件（如初潮年龄、首次生育年龄、绝经年龄等）对女性死亡率和衰老率的影响，对于深入理解人类生殖与死亡之间的关系至关重要，这也为后续可能的健康干预提供了理论基础。

为了解开这些谜团，来自英国伦敦大学学院（University College London）、牛津大学（University of Oxford）以及澳大利亚国立大学（Australian National University）的研究人员 Saul Justin Newman 和 Heather Booth 开展了一项大规模的研究。他们从英国生物银行（UK Biobank）获取了超过 272,000 名女性的数据，并对这些数据进行了长达 11 年的跟踪分析，直至 2020 年 2 月。该研究成果发表在《npj Women's Health》杂志上。

研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 数据筛选与处理：从英国生物银行庞大的数据库中筛选出所需的 369 个变量数据，涉及 502,520 名个体。经过一系列筛选，去除了失访个体和男性数据，最终得到 272,701 人的样本数据。同时，对数据进行质量控制，如对一些变量进行重新编码，处理缺失值等。
2. 构建模型：使用 Cox 比例风险模型（Cox proportional hazards models）评估生殖里程碑和口服避孕药使用时间等因素对死亡率的预测能力；通过倾向匹配队列模型（propensity - matched cohort models）探究这些因素与衰老率之间的关系；构建线性模型分析生理衰老的代理指标，但因指标间协方差结构问题，部分分析被放弃。

下面来看具体的研究结果：

1. Cox 比例风险模型结果：研究发现，首次口服避孕药的年龄、初潮年龄、首次性行为年龄、首次生育年龄、绝经年龄以及生育次数等，都是英国女性死亡率的重要预测指标。这些因素对死亡率的影响程度，与教育和收入等主要影响因素相当甚至更大。例如，首次生育年龄较晚与较低的死亡率风险相关，即使在调整了收入、教育、吸烟和饮酒等因素后，这种关系依然显著。不过，当模型纳入更多因素且要求生育次数非零时，首次生育年龄对死亡率的预测作用不再显著，这可能是由于样本量减少和模型参数增多导致的。此外，口服避孕药的使用时间也是死亡率风险的重要预测指标，即使在使用几十年后，其对死亡率的预测能力依然存在。在综合考虑多个生殖里程碑的 “全模型” 中，除了首次性行为年龄，其他因素都对死亡率有显著预测作用。而首次性行为年龄在纳入其他生殖里程碑因素后，对死亡率的预测作用消失，这表明它可能并非死亡率变化的直接原因。
2. 倾向匹配队列模型结果：通过构建倾向匹配队列，研究人员发现，虽然口服避孕药使用、早育和初潮年龄差异与死亡率风险差异相关，但这些差异是否由衰老率差异导致并不明确。在横断面数据中，匹配队列的死亡率翻倍时间加速率相似，差异不显著。不过，在对数据进行不同处理后，如去除研究前两年的数据以减少 “健康志愿者” 选择偏差，口服避孕药使用时间和使用情况对死亡率翻倍时间的影响呈现出微弱的显著性，但这些结果仍需谨慎解读。此外，通过简单的非参数两样本比例检验发现，口服避孕药使用者、首次生育年龄高于中位数以及初潮年龄高于中位数的个体，死亡率风险显著降低，但首次口服避孕药年龄高于或低于中位数与死亡率之间没有显著差异。
3. 线性模型结果：研究人员最初预注册分析的生理衰老指标，如一秒用力呼气量（FEV₁）、平均左右手握力（HGS）和自我报告健康状况（SRH），在线性模型中虽然与口服避孕药使用和首次生育年龄等因素有显著关联，但这些指标之间的协方差结构存在问题，它们在个体内的变化率几乎不相关，无法有效反映衰老率的差异，因此这部分分析被放弃。

在研究结论和讨论部分，研究表明口服避孕药使用时间和主要生殖里程碑事件对女性晚年死亡率风险具有长期的预测能力。这支持了最初的假设，即广泛使用且安全的口服避孕药可能通过改变不同年龄段的死亡率风险，甚至可能通过调节适应性途径改变衰老率和死亡率翻倍时间，从而降低女性全因死亡率。此外，早期生殖里程碑事件，如初潮年龄，对预测晚年生存的重要性比预期更大，而首次性行为年龄在死亡率模型中的作用不明显。

然而，研究也存在一些局限性。虽然研究尽力校正了社会经济因素，但仍可能存在未考虑到的社会或非适应性因素影响生殖模式与死亡率之间的关系。例如，口服避孕药的使用可能会影响女性的教育和收入水平，进而间接影响寿命。而且，生物银行数据无法区分不同类型和剂量的口服避孕药，也未涵盖非口服激素避孕药。尽管如此，该研究结果依然具有重要意义。它强化了口服避孕药在女性生存方面的积极作用，为进一步研究生殖与寿命之间的权衡关系提供了新的视角。未来，需要开展跨文化研究，以确定这种权衡关系的本质是进化适应性的，还是主要受当前社会、文化和环境因素的影响。同时，利用模式生物在实验室环境中测试通过避孕药改变进化适应性权衡的可能性，也将为这一领域的研究提供更深入的见解。总之，这项研究为理解人类衰老和改善女性健康提供了有价值的线索，有望推动相关领域的进一步发展。