阻断BAD磷酸化激活多重抗肿瘤通路：乳腺癌治疗新靶点

来自未知机构的研究人员针对乳腺癌进展调控机制展开研究，发现Bcl-2家族成员BAD在非磷酸化状态（3SA突变体）能显著抑制肿瘤转移。通过构建PyMT-Bad?/?和PyMT-Bad3SA/3SA小鼠模型，证实未磷酸化BAD通过激活凋亡、分化等通路改善患者预后，并鉴定ERK为关键调控激酶，为靶向治疗提供新策略。

　　

Bcl-2家族成员BAD（BCL2-associated agonist of cell death）作为细胞凋亡的调控因子，其活性受三个关键丝氨酸位点（S75、S99、S118）磷酸化状态影响。研究表明，在未磷酸化状态下，BAD不仅能促进组织特异性凋亡，还可抑制正常乳腺发育中的细胞迁移——这一特性暗示其可能成为癌症治疗的突破口。

研究人员构建了两种乳腺癌小鼠模型：BAD基因敲除型（PyMT-Bad^?/?）和磷酸化缺陷突变型（PyMT-Bad^3SA/3SA）。令人振奋的是，阻断BAD磷酸化显著延缓了肿瘤进展和转移，而敲除组表型与野生型（PyMT-Bad^+/+）相似，证实磷酸化BAD实际处于"功能沉默"状态。转录组分析揭示，BAD^3SA突变体激活了多重抗肿瘤程序：包括增强凋亡信号、促炎反应、促进细胞分化，同时削弱迁移能力——这些特征与临床乳腺癌患者中高未磷酸化BAD水平带来的良好预后高度吻合。

通过激酶筛选，团队锁定细胞外信号调节激酶（ERK）作为乳腺细胞中BAD的主要磷酸化激酶。后续实验显示，抑制ERK活性可有效阻断肿瘤类器官的侵袭能力。这项研究不仅揭示了未磷酸化BAD作为天然抗肿瘤枢纽的分子机制，更提出通过靶向ERK-BAD磷酸化轴开发新型乳腺癌疗法的前瞻性思路。