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宫颈癌严重威胁全球女性健康，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是主要诱因。研究人员对路奔酮（lupenone）衍生物进行研究，发现其对 HPV 致癌蛋白 E6 有抑制潜力。这为 HPV 相关宫颈癌治疗提供新思路，有望推动新型疗法开发。
宫颈癌是全球女性健康的重大威胁，其发病率在女性癌症中位居第四。高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是导致宫颈癌的主要原因，其中 HPV 16 和 18 型尤为危险。它们的 E6 癌蛋白会促使肿瘤抑制蛋白 p53 通过泛素介导的途径降解，进而引发细胞的失控增殖和免疫逃逸。目前，针对已发生的 HPV 相关恶性肿瘤，有效的治疗策略十分有限，虽然预防性疫苗在一定程度上降低了宫颈癌的发病率，但对于已经感染并发展为癌症的患者，治疗手段仍捉襟见肘。在这样的背景下，寻找新的治疗靶点和药物迫在眉睫。
来自印度北孟加拉大学、孟加拉国达芙妮国际大学、沙特阿拉伯多所大学、埃塞俄比亚巴赫达尔大学、巴西里约格兰德联邦大学等机构的研究人员开展了一项研究，旨在评估一系列化学修饰的路奔酮（lupenone）衍生物作为潜在的 HPV 癌蛋白抑制剂的可能性。研究发现，路奔酮衍生物具有良好的药代动力学特征和对 E6 蛋白的高结合亲和力，为 HPV 相关宫颈癌的治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过密度泛函理论（DFT）对路奔酮衍生物进行几何优化和量子化学计算，获取分子的电子结构、构象稳定性和化学反应性等信息。然后，利用 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析评估衍生物的药物相似性和药代动力学性质。接着，运用分子对接技术，包括对接后的优化和验证，探究衍生物与 E6 癌蛋白的结合模式和亲和力。最后，通过分子动力学（MD）模拟观察复合物的结构稳定性和动态变化。
在研究结果方面：
- 优化和构象分析：对 9 种路奔酮衍生物（L - 01 至 L - 09）进行优化和分析，确定了每种衍生物的独特药效团指纹、构象数量、回转半径、溶剂可及表面积和均方根偏差（RMSD）等参数，筛选出最稳定构象用于后续研究。
- 量子计算：计算得到衍生物的总能量、分子内聚能、偶极矩等参数。例如，L - 03 在气相中稳定性最高，L - 08 极性最强。量子化学描述符显示不同衍生物在电子给予和接受能力上各有特点，如 L - 09 的亲电性最高，具有形成稳定复合物的潜力。
- 药物相似性和药代动力学分析：除 L - 03 外，大多数衍生物符合 Lipinski 规则，预测口服生物利用度约为 55%，部分化合物表现更优，如 L - 06 达 85%。ADMET 分析表明，化合物水溶性适中，多数肠道吸收良好，但部分存在局限性，如 L - 07 吸收较差。多数化合物无严重毒性，不过 L - 05 可能具有肝毒性。
- 药效团映射：对 L - 03、L - 08 和 L - 09 进行药效团映射，它们的拟合分数较高，与药效团模型匹配良好，且都具有相似数量的疏水中心，无其他特定结合特征。
- 对接参数评估和分数分析：评估路奔酮衍生物与 E6 癌蛋白的对接情况，多种评分函数结果显示，03 - E6、08 - E6 和 09 - E6 复合物表现突出，具有较高的结合亲和力和稳定性。
- 分子动力学结果：对 03 - E6、08 - E6 和 09 - E6 复合物进行 MD 模拟。RMSD 分析表明，虽复合物 RMSD 值高于无配体蛋白，但波动小，结构稳定。Rg 分析显示，C03 和 C08 复合物在模拟期间保持折叠构象。SASA 分析发现，复合物与无配体蛋白的溶剂可及表面积相似，表明其与溶剂的相互作用相当。氢键分析显示，三种复合物的氢键稳定，有助于维持复合物整体稳定性。RMSF 分析表明，C09 复合物中 1 - 55 位氨基酸残基灵活性较高，其他氨基酸残基与无配体蛋白相似。叠加分析证实，C08 和 C09 在模拟结束时仍稳定结合在靶点蛋白结合位点，C03 虽有偏差但仍结合。DCCM 分析显示，09 - E6 复合物导致蛋白氨基酸间反相关运动增强，03 - E6 和 08 - E6 复合物则使该区域反相关运动减弱。MM/PBSA 计算确定了各复合物的结合自由能，C03、C08 和 C09 的平均结合自由能分别为 103.46 ± 2.71、107.44 ± 3.30 和 25.34 ± 3.00 kJ/mol，并确定了它们的活性位点。
研究结论和讨论部分指出，路奔酮衍生物在抑制 HPV 的 E6 癌蛋白方面展现出巨大潜力。量子描述符分析表明，衍生物的电子给予和接受能力平衡，有利于与目标蛋白稳定相互作用。分子对接和动力学分析进一步揭示了衍生物与 E6 癌蛋白的结合特性，其结合亲和力强，原子接触广泛。ADMET 数据和毒性预测为这些化合物的药代动力学可行性和安全性提供了重要参考，虽部分化合物存在潜在风险，但整体安全性可接受。然而，这些结果仍需通过体外和体内实验进一步验证，以明确其在抑制 HPV 驱动的肿瘤发生、恢复 p53 功能方面的实际效果，以及确定其具体的剂量、生物利用度和安全性特征。该研究为 HPV 相关宫颈癌的治疗提供了新的候选药物，若后续验证有效，有望开发出新型抗 HPV 治疗策略，填补预防性疫苗与靶向药物之间的空白，对全球 HPV 相关恶性肿瘤的防治具有重要意义。
