美洲原住民血统对拉丁美洲人群克罗恩病和溃疡性结肠炎临床结局的影响

本研究探讨了美洲原住民血统(AMR)与炎症性肠病(IBD)表型的关联，通过分析南美洲291例IBD患者和51例对照的遗传结构，发现高AMR比例(≥43%)与溃疡性结肠炎(UC)患者手术风险(OR=4.27)、储袋形成(OR=7.47)及COVID-19感染后疾病复发显著相关，而克罗恩病(CD)患者中低AMR比例与肛周病变相关。研究首次揭示了遗传血统对拉丁美洲IBD表型异质性的影响，为精准医疗提供新视角。

　　

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其发病机制涉及遗传、环境和肠道菌群的复杂互作。尽管全球范围内IBD发病率持续上升，但针对拉丁美洲等 underrepresented 人群的研究仍存在显著空白。该地区独特的遗传背景——欧洲、美洲原住民和非洲血统的混合——可能塑造了不同于高加索人群的疾病特征。然而，既往遗传关联研究(GWAS)多基于欧洲血统数据，导致拉丁美洲人群的精准诊疗缺乏依据。

智利天主教大学等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究，首次系统评估了美洲原住民血统(AMR)对南美洲IBD患者临床结局的影响。通过整合全基因组芯片数据(725,497个SNP)与前瞻性临床队列，团队采用ADMIXTURE分析、主成分分析(PCA)和机器学习模型，揭示了血统比例与疾病表型的特异性关联。

关键技术包括：1) 基于Illumina全球筛查阵列的基因分型；2) 使用ADMIXTURE和PLINK进行祖先成分分析；3) 蒙特利尔分类标准进行临床表型分层；4) 决策树和随机森林算法构建预测模型。

主要结果

1. 遗传结构特征
   队列中位血统比例为58%欧洲、39%美洲原住民和3%非洲成分。PCA显示智利人群位于混合美洲(AMR)族群区域，反映殖民历史的遗传印记。

2. UC表型与AMR的关联
   高AMR比例(HAAP)患者表现出更侵袭性表型：

• 手术风险增加4.27倍(95%CI:1.41-12.94)
• 储袋手术率提升7.47倍(95%CI:1.86-30.1)
• COVID-19感染后复发风险升高5.16倍(95%CI:1.61-6.53)
  年轻发病(<40岁)患者AMR比例更高(39.9% vs 37.4%, p=0.016)。

1. CD表型的反向关联
   与UC相反，CD患者中：

• 肛周病变组AMR比例更低(33.5% vs 39.5%, p=0.03)
• 手术患者94%为低AMR比例(OR=0.17, 95%CI:0.03-0.83)

1. 遗传变异功能解析
   基因集富集分析显示：

• HAAP相关SNP涉及IL-6信号通路(GO:0071354, p=0.05)
• 持续缓解相关SNP与半胱氨酸代谢酶(如GO:0044540)显著关联

1. 预测模型构建
   随机森林模型确认：

• 严重病程史(手术/抗TNF失败等)是最强预测因子(重要性75%)
• 遗传变异贡献度<5%，提示临床因素在拉丁人群中的主导地位

结论与意义
该研究首次揭示美洲原住民血统对IBD表型具有疾病特异性影响：在UC中促进侵袭性病程，而在CD中可能起保护作用。这种"双向效应"暗示不同IBD亚型可能存在差异化的遗传机制。发现IL-6通路和半胱氨酸代谢的关键作用，为开发血统特异性治疗靶点提供线索。

研究局限性包括样本量较小(尤其CD组)和横断面设计。未来需扩大队列并开展功能实验，以阐明AMR相关变异如何通过免疫调节或表观遗传(如组蛋白修饰H3Y41)影响疾病进程。这项工作为理解拉丁美洲IBD流行病学特征奠定了遗传学基础，推动了个体化医疗在多元人群中的应用。