编辑推荐：
儿童癌症幸存者（CCS）常面临肺部并发症等迟发不良反应。研究人员开展了儿童癌症治疗后肺部后果相关遗传修饰因子的研究，虽未发现全基因组显著位点，但找到暗示性位点及拷贝数变异（CNV）。这为后续研究提供方向，助力改善 CCS 肺部毒性预测。
在儿童癌症治疗领域，随着医疗技术的进步，儿童癌症患者的 5 年生存率大幅提升，从 20 世纪 70 年代中期的 58% 跃升至 2011 - 2017 年的 85%。然而，这背后却隐藏着一个不容忽视的问题：大量儿童癌症幸存者（CCS）在后续生活中常常遭遇迟发不良反应，其中肺部并发症尤为常见。许多接受过放疗和化疗的儿童，由于其器官仍处于发育阶段，肺部极易受到损伤，进而引发一系列问题，如肺功能异常、慢性咳嗽、呼吸困难等。这些并发症不仅严重影响了孩子们的生活质量，还使得他们因肺部疾病导致的死亡率相较于普通人群高出 9 - 15 倍。
尽管已知某些治疗药物和放疗会对肺部造成损害，但不同个体对治疗的反应和产生的毒性差异很大。目前，对于儿童癌症肺部并发症中基因 - 暴露相互作用的研究非常匮乏，精准预测 CCS 慢性肺毒性的风险因素信息也极为欠缺。在此背景下，来自美国费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的研究人员开展了一项极具意义的研究，旨在描述儿童癌症治疗后肺部并发症患者群体特征，并寻找与肺部后果相关的遗传易感性标记，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。首先，他们基于国际疾病分类第十版（ICD - 10）代码，从费城儿童医院应用基因组学中心（CAG）数据库中筛选出符合条件的研究对象，这些对象均有儿童癌症病史且接受过潜在肺毒性药物治疗，同时对其进行了基因分型。接着，通过回顾性病历审查收集人口统计学、临床、影像学和功能测试数据。在基因分析方面，利用主成分分析（PCA）检测潜在人群分层，进行基因型填补和全基因组关联分析，并使用 PennCNV 软件基于 SNP 阵列数据进行拷贝数变异（CNV）分析 。
下面来看具体的研究结果：
- 研究人群特征：在患者病例中，女性 48 例（47%），男性 55 例（53%），多数为白人（69.9%）；对照组中，女性 178 例（46%），男性 212 例（54%），白人占 68.2%。两组中最常见的潜在癌症诊断包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）和霍奇金淋巴瘤（HD）。患者中，3% 患有肺纤维化，1% 患有过敏性肺炎，3% 患有闭塞性细支气管炎。77% 的患者存在肺功能测试受损，其中 42% 的患者有孤立的弥散功能障碍，20% 被诊断为间质肺疾病（ILD）。常见症状有劳力性呼吸困难（14%）和慢性咳嗽（9%），6.7% 的患者影像学显示支气管扩张。此外，有肺部并发症的患者明显更多接触过博来霉素、白消安等已知有显著肺毒性风险的化疗药物。
- 全基因组关联研究（GWAS）：虽然研究未发现达到传统全基因组显著性阈值（P<5×10?8 ）的位点，但两个独立的单核苷酸多态性（SNP），即 rs6804526（效应等位基因频率（EAF） =0.17，优势比（OR） =2.96，P=6.21×10?5 ）和 rs117985268（EAF=0.05，OR=5.33，P=2.98×10?5 ），在预先设定的 P<1×10?4 阈值下显示出暗示性关联。这两个位点分别与乳腺癌和呼吸衰竭相关，且位于具有活性染色质标记的调控区域，与转录因子结合基序重叠。
- 拷贝数变异（CNV）分析：在一名患者中发现了 21q22.3 区域的缺失，该区域与肺癌有关。该患者还伴有自闭症、肾发育异常等多种症状，不过此前尚无携带此缺失的肺部疾病患者的报道。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，在 CCS 肺部并发症患者群体中，ILD 是常见的表型，常见症状与成年 CCS 肺部并发症患者研究结果一致，且多数患者存在 PFT 受损。GWAS 分析虽因样本量小未发现全基因组显著位点，但暗示性关联位点可能在癌症治疗相关肺部损伤中发挥作用。发现的 21q22.3 缺失虽可能是风险因素，但还需更大样本量的统计分析和实验验证。
这项研究的意义重大，它是首个探究儿童癌症幸存者肺部损伤相关遗传多态性的研究。识别相关遗传多态性及其作用机制，有助于阐明严重肺部损伤的机制，为治疗干预提供靶点，实现对特定变异或基因表达特征的风险靶向监测，从而更精准地预测患者对化疗药物和放疗的敏感性。不过，该研究存在样本量小、肺部并发症定义宽泛等局限性。未来需要更大、更多样化的人群研究来进一步验证这些结果，推动儿童癌症治疗后肺部并发症防治领域的发展，为广大儿童癌症幸存者带来新的希望。
