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抑郁症（MDD）发病率高，现有治疗手段存在局限。研究人员开展 “缺氧预处理（HPC）对抑郁影响” 的研究，发现 HPC 可缓解小鼠抑郁样行为，调节神经递质等。该研究为抑郁症临床治疗提供理论指导。
在现代社会，抑郁症如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着人们的身心健康。据统计，抑郁症发病率逐年上升，预计到 2030 年将成为全球疾病负担的首要原因。然而，目前针对抑郁症的治疗却面临诸多困境。传统的抗抑郁药物对相当一部分患者疗效不佳，而非药物治疗手段，如重复经颅磁刺激，往往需要漫长的治疗周期。与此同时，人们对抑郁症的发病机制以及大脑在其中的复杂运作机制还知之甚少，这无疑给抑郁症的防治带来了巨大挑战。在这样的背景下，探寻新的抑郁症防治策略迫在眉睫。
内蒙古包头医学院的研究人员挺身而出，致力于探索抑郁症治疗的新方向。他们将目光聚焦于缺氧预处理（Hypoxic Preconditioning，HPC）这一内源性机制。此前研究发现，HPC 能上调抑郁症的关键标记物 —— 脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF），发挥神经保护作用，但具体机制尚不明确。此次研究，研究人员希望深入剖析 HPC 通过 BDNF 信号对抑郁行为的影响。
研究人员以 SPF 级 ICR 雄性小鼠为实验对象，精心设计了一系列实验。首先对小鼠进行 HPC 处理，随后构建 24 小时束缚应激模型模拟抑郁行为。接着，运用多种先进技术方法展开研究。通过行为学实验，如开场试验（Open Field Test，OFT）和蔗糖偏好试验（Sucrose Preference Test，SPT），观察小鼠的行为变化；利用酶联免疫吸附测定（Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA）检测海马体中神经递质和氧化应激标记物水平；借助定量实时 PCR、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫荧光染色等技术，分析 BDNF 及其受体 TrkB 的表达、相关信号通路的激活情况以及神经元的分化和突触功能；运用全转录组测序技术，全面分析 RNA 的表达变化，构建竞争性内源 RNA（competitive endogenous RNAs，ceRNA）网络，挖掘潜在的调控机制。
研究结果令人振奋。在行为学方面，HPC 显著改善了束缚应激模型小鼠的抑郁样行为。模型小鼠在 OFT 实验中，总移动距离、边缘移动距离和运动时间明显增加，休息时间减少；在 SPT 实验中，蔗糖消耗量显著上升。这表明 HPC 能够有效缓解小鼠的抑郁症状。
在生化指标上，HPC 对神经递质和氧化应激产生了积极影响。它降低了束缚应激模型小鼠海马体中皮质酮（CORT）水平，同时提高了 5 - 羟色胺（5 - HT）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）水平，增强了小鼠的抗氧化能力，恢复了激素和神经递质的平衡。
关于 BDNF 信号通路，HPC 发挥了关键调节作用。它成功上调了束缚应激模型小鼠海马体中 BDNF 的表达，却未影响 TrkB 受体的表达。进一步研究发现，HPC 激活了 BDNF/TrkB 信号通路及其下游的磷脂酶 Cγ（PLCγ）通路，增加了关键分子的磷酸化水平，促进了神经元的存活、分化和突触功能的改善。
在神经元结构和功能方面，HPC 展现出强大的修复能力。它增加了海马体中突触后密度蛋白 95（PSD - 95）的表达，提升了神经元树突棘的数量和复杂性，缓解了突触结构缺陷。同时，HPC 还促进了海马体神经发生，增加了新生和成熟神经元的数量，为改善抑郁症状提供了坚实的神经生物学基础。
全转录组测序分析揭示了 HPC 干预抑郁症的复杂分子机制。研究发现，束缚应激导致了 373 个差异表达的长链非编码 RNA（DElncRNAs）、166 个差异表达的环状 RNA（DEcircRNAs）、29 个差异表达的微小 RNA（DEmiRNAs）和 1235 个差异表达的信使 RNA（DEmRNAs），而 HPC 对这些 RNA 的表达产生了显著调节作用。功能富集分析表明，这些差异表达的 RNA 与突触、神经发生和神经营养因子信号通路密切相关。基于此构建的 ceRNA 网络显示，DElncRNAs 和 DEcircRNAs 可能通过竞争性结合 DEmiRNAs，调节 BDNF 信号通路相关关键分子的表达，进而参与 HPC 的抗抑郁作用。
研究结论表明，HPC 通过上调 BDNF 表达，激活 BDNF/PLCγ/CREB 信号通路，有效改善了小鼠的突触结构缺陷，促进了神经发生，最终缓解了抑郁样行为。同时，研究还鉴定和分析了多种与 HPC 治疗抑郁症相关的 RNA，并构建了 ceRNA 网络，为深入理解 HPC 改善抑郁样行为的分子机制提供了新视角，为抑郁症的临床治疗奠定了坚实的理论基础。
在讨论部分，研究人员进一步探讨了实验结果的意义和潜在机制。他们指出，HPC 触发的内源性保护机制，通过多种途径对神经系统产生保护作用，与抑郁症的发病机制相互交织，为对抗抑郁症提供了新的思路。虽然研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性，如样本量有限、对某些 RNA 功能了解不足等。未来的研究将聚焦于这些问题，进一步深入探索 HPC 治疗抑郁症的潜在机制，为临床应用提供更有力的支持。
总的来说，这项发表在《Scientific Reports》上的研究成果意义重大。它不仅揭示了 HPC 治疗抑郁症的潜在机制，为抑郁症的治疗提供了新的理论依据，还为开发更有效的抑郁症治疗策略指明了方向，有望为广大抑郁症患者带来新的希望。
