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为探究 CYP2D6、MAOA 和 UGT2B7 基因变异对间日疟复发的影响，研究人员开展相关研究。结果显示，CYP2D6*4 等位基因及 MAOA 突变基因型与间日疟复发有关。这为抗疟治疗的精准化提供依据，助力优化治疗策略。
疟疾一直是热带和亚热带地区严重的公共卫生问题。2022 年，全球约有 2.49 亿疟疾病例，60.8 万人因此丧生 。在美洲，委内瑞拉、巴西和哥伦比亚的疟疾病例占了该地区的 73%，其中间日疟原虫（Plasmodium vivax）是主要病原体，在巴西亚马逊地区，近 99.9% 的疟疾病例都发生于此，间日疟原虫导致的病例约占 83%。
消除间日疟面临的一大难题是其复发问题。目前，伯氨喹（primaquine，PQ）是推荐用于根治间日疟的药物，但它需经生物转化才能发挥抗疟作用。细胞色素 P - 450（CYP）酶和单胺氧化酶 A（MAO - A）参与 PQ 的生物转化过程，编码这些酶的基因多态性可能会改变间日疟患者的临床治疗反应，导致治疗失败和疾病复发。此前虽有研究涉及相关基因与间日疟复发的关系，但仍存在许多未知，因此开展深入研究十分必要。
巴西的 Funda??o de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado 等机构的研究人员开展了此项研究。他们发现，携带 CYP2D6*4 等位基因的患者接受 PQ 治疗时，间日疟复发风险更高；同时，MAOA 基因的突变基因型（CC + CT）与间日疟复发时间缩短有关，而 UGT2B7 基因型与间日疟复发未发现明显关联。这一研究结果为理解间日疟复发机制提供了新视角，有助于优化抗疟治疗策略，对疟疾防控具有重要意义，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本选择上，从 2018 - 2021 年的患者队列中进行便利抽样，选取 6 个月以上、体重＞5kg、间日疟单感染且寄生虫密度在一定范围的患者。基因检测方面，运用 QIAmp Blood Mini kit 提取血液样本中的基因组 DNA，利用 TaqMan 探针和实时荧光定量 PCR 对 CYP2D6、MAOA 和 UGT2B7 基因的多个单核苷酸多态性（SNPs）进行基因分型，并评估 CYP2D6 基因拷贝数变异。通过高效液相色谱 - 二极管阵列检测器（HPLC - DAD）测定全血中 PQ 的浓度，还利用活性评分系统将 CYP2D6 基因型转化为表型。
研究结果
- 研究人群特征：研究共纳入 72 名参与者，分为 18 例复发患者和 54 例未复发患者。两组性别分布相似，平均年龄均为 40 岁左右。77.8% 的复发患者在随访期间仅复发 1 次。
- 基因频率：除 CYP2D6*4 等位基因在复发组（16.7%）和对照组（4.6%）存在显著差异（p=0.019）外，其他 CYP2D6 等位基因、MAOA 和 UGT2B7 等位基因频率在两组间无显著差异，且所有 SNP 频率均符合哈迪 - 温伯格平衡。
- 预测表型和基因型频率：CYP2D6 的正常代谢者（gNM）表型在未复发组的频率（75.6%）显著高于复发组（50.0%）（p=0.039），而 MAOA 和 UGT2B7 基因型在两组间无显著差异。
- 首次复发时间：大多数复发发生在初次疟疾发作后的 61 - 120 天。MAOA 突变基因型（CC + CT）患者的复发时间显著短于野生型（TT）（p=0.0437）。
- 配子体清除情况：治疗后，52.6% 的参与者在第 3 天清除了配子体血症，但 CYP2D6 表型、MAOA 和 UGT2B7 基因型与配子体清除无显著关联。
- 复发相对风险：CYP2D6 的中间 / 弱代谢者（gIM 和 gPM）复发相对风险为 2.13（95% CI 0.95 - 4.78；p=0.066）；MAOA 杂合 + 变异纯合基因型（CC 和 CT）复发相对风险为 0.52（95% CI 0.23 - 1.14；p=0.106）；UGT2B7 杂合 + 变异纯合基因型（AG 和 GG）复发相对风险为 1.34（95% CI 0.56 - 3.20；p=0.503）。
- 血浆 PQ 浓度：第 7 天血浆 PQ 浓度在 CYP2D6 预测表型组、MAOA 和 UGT2B7 基因型组间均无显著差异。
研究结论与讨论
研究表明，CYP2D6*4 等位基因与间日疟复发风险增加有关，正常代谢表型（gNM）的个体复发风险较低。MAOA 基因的突变基因型（CC + CT）与复发时间缩短有关，提示 MAOA 基因突变可能增加间日疟早期复发的易感性。尽管 UGT2B7 基因在其他研究中被认为可能与间日疟复发有关，但本研究未发现其基因型与复发的关联。
该研究存在一定局限性，如样本量较小、缺乏对 PQ 治疗的监督、依赖推断基因型预测 CYP2D6 表型、难以测量羧基伯氨喹以及未进行微卫星分析区分复发类型等。未来研究应扩大样本量，采用直接表型分析方法提高准确性，改进代谢物测量技术，并纳入更多候选基因进行分析。
总体而言，该研究揭示了 CYP2D6 和 MAOA 基因变异与间日疟复发的关联，强调了在疟疾流行地区评估这些基因的重要性，为个性化抗疟治疗提供了理论依据，有助于推动疟疾防控工作向精准化方向发展。
