丹麦儿童中ST393克隆驱动的38型肺炎球菌侵袭性疾病发病率上升：2022-2024年流行病学与分子特征研究

丹麦Statens Serum Institut团队针对非疫苗血清型38型肺炎球菌侵袭性疾病（IPD）的突发增长展开研究，通过全基因组测序（WGS）和流行病学分析，发现ST393克隆是儿童<2岁人群中发病率上升的主因（2023年达5.99例/10万），且疾病严重性与其它非疫苗血清型相似。该研究揭示了疫苗压力下血清型替代的潜在威胁，为全球肺炎球菌疫苗策略优化提供关键数据。

　　

肺炎球菌侵袭性疾病（IPD）一直是全球公共卫生的重要挑战，尤其在儿童和老年人中。尽管肺炎球菌结合疫苗（PCV）的推广显著降低了疫苗覆盖血清型导致的IPD，但非疫苗血清型（non-VT）的崛起成为新的威胁。丹麦自2007年引入PCV7并于2010年升级为PCV13后，疫苗覆盖率高达97%，但2023年起38型肺炎球菌IPD病例异常增加，尤其在已接种疫苗的幼儿中。这一现象引发科学界对血清型替代和克隆传播机制的深度关注。

丹麦Statens Serum Institut的研究团队针对这一突发公共卫生事件展开系统研究。他们整合了2014-2024年全国IPD监测数据，采用全基因组测序（WGS）和单核苷酸多态性（SNP）分析等技术，揭示了ST393克隆是38型IPD暴发的分子驱动因素。研究同时评估了临床严重性和抗菌药物耐药性，为全球疫苗策略调整提供了关键证据。

关键技术方法
研究纳入丹麦2014-2024年所有non-VT IPD病例，通过Statens Serum Institut的强制性菌株报送系统获取样本。采用表型分型（Quellung反应）和全基因组测序（Bifrost流程）进行血清型和MLST分型，核心基因组SNP分析使用NASP和Gubbins去除重组区域。临床数据来自丹麦国家患者登记系统，统计分析了发病率、住院时长和30天病死率等指标。

研究结果

Changes in serotype 38 IPD incidence
2023年起38型IPD发病率在<2岁儿童中从0.87例/10万激增至5.99例/10万，而其他non-VT发病率保持稳定。65岁以上人群也出现小幅上升（0.39→0.97例/10万），但主要负担集中在已接种PCV13的幼儿群体。

Molecular characteristics
42例38型IPD分离株中39株属于ST393克隆，SNP分析显示这些菌株在全国范围内广泛分布，无区域性聚集，排除了单一暴发事件的可能性。

Antimicrobial susceptibility
仅3株（7.1%）对红霉素或青霉素呈现中介/耐药，整体耐药率低于其他常见血清型，提示克隆扩张非耐药驱动。

Clinical characteristics
38型IPD患儿（21.4%）比例显著高于其他non-VT组（3.4%），但疾病严重性（ICU入住率16.7% vs 21.4%，30天病死率14.3% vs 17.5%）无统计学差异。所有患儿均按计划完成PCV13接种，证实为典型疫苗逃逸现象。

讨论与结论
该研究首次证实ST393克隆是丹麦38型IPD暴发的分子基础，其在全国范围内的分散传播模式提示可能存在未被发现的携带者 reservoir。尽管38型未被现有PCV13/PPV23覆盖，也未被列入在研高价疫苗（如PCV20），但其临床预后与其他non-VT相当，暂未构成额外治疗挑战。值得注意的是，德国和波兰同期也报告了类似趋势，而荷兰未见此现象，可能反映克隆传播的地理异质性。

研究局限性在于缺乏同期携带率数据，无法确定发病率上升是否源于定植增加。作者强调持续监测的必要性，特别是在PCV15/PCV20即将上市的背景下，需警惕新的血清型替代现象。这项研究为全球IPD防控提供了三点关键启示：1）高疫苗覆盖率下仍需警惕非疫苗血清型崛起；2）分子流行病学监测是发现新兴克隆的关键工具；3）跨国合作对追踪肺炎球菌克隆传播至关重要。

该成果发表于《Scientific Reports》，为世界卫生组织（WHO）肺炎球菌疫苗专家委员会提供了最新证据，也将影响丹麦下一轮疫苗采购决策。随着全球疫苗策略向更高价PCV过渡，此类研究将成为评估血清型替代风险的重要基准。