综述：环状 RNA 在心血管疾病中调节细胞死亡

这篇综述聚焦于环状 RNA（circRNAs）在心血管疾病（CVDs）中的关键作用。circRNAs 通过调控细胞凋亡、自噬、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡等程序性细胞死亡（PCD）过程，影响 CVDs 的发展。文中还探讨了其潜在应用与挑战，为 CVDs 治疗提供新思路。

　　

引言

心血管疾病（CVD）严重威胁人类健康，死亡率、致残率、复发率高且并发症多。程序性细胞死亡（PCD），如凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和自噬相关细胞死亡等，在 CVD 发病机制中起关键作用，调节细胞死亡成为治疗 CVD 的潜在重要措施。环状 RNA（circRNA）是一类具有调控作用的动物 RNA，在某些 CVD 中表达异常，且在调节心肌细胞凋亡中起关键作用。本文将综述 circRNA 在 CVD 中调节细胞死亡模式的作用。

环状 RNA 概述

circRNA 于 1976 年在植物病毒中首次被发现，1979 年通过电子显微镜得到证实。它是一类非编码 RNA，形成与反向剪接过程有关，由前体 mRNA 经剪接体或 I、II 型核酶切割产生。circRNA 主要分为外显子 circRNA（ecircRNA）、内含子 circRNA（ciRNA）、外显子 - 内含子 circRNA（EIciRNA）和线粒体来源的 circRNA（mecciRNA）等。

circRNA 主要作为分子海绵吸附特定 miRNA，还可作为蛋白质海绵、辅助或调节分子，以及翻译模板和核转位支架等。其具有稳定性高、组织和疾病特异性等特点，有作为生物标志物的巨大潜力。

环状 RNA 在心血管疾病中调节细胞死亡

circRNA 因其稳定性和可通过外泌体循环的特性，有望成为诊断和监测多种疾病的生物标志物，近年来在 CVD 中的作用备受关注。研究发现，circRNA 在调节 CVD 中的细胞凋亡、自噬、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡方面均发挥重要作用。

• 凋亡：凋亡可由内源性 BCL-2 途径和外源性死亡受体途径直接诱导，在多种疾病中备受关注。在 CVD 相关研究中，不同 circRNA 对凋亡的调节作用不同。在动脉粥样硬化相关 circRNA 中，circRSF1、circ_0007478 等多数通过吸附 miRNA 和处理下游信号减少凋亡，减轻氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的血管内皮细胞损伤；而 circ_0003645、circ_0004104 等则会加剧凋亡。在急性心肌梗死（AMI）研究中，circSAMD4A、circ_0060745 等通过不同机制调节凋亡，影响 AMI 进程。心肌缺血 / 再灌注（I/R）损伤也是研究热点，circRbms1、circ_0050908 等 circRNA 通过多种信号通路调节凋亡水平，影响心肌 I/R 损伤程度。
• 自噬：自噬是细胞内受损蛋白或细胞器被自噬体包裹并运输到溶酶体或液泡进行降解和回收的过程，在特定情况下也与细胞死亡有关。circRNA 在调节 CVD 中的自噬过程中起关键作用。研究发现，凋亡和自噬常同时发生，如 circRNA_101237 通过吸附 let-7a-5p 调节 IGF2BP3 依赖的自噬，影响缺氧 / 复氧（H/R）诱导的心肌细胞凋亡和自噬。在氧化低密度脂蛋白诱导的动脉粥样硬化研究中，circ_0002331、circSQSTM1 等通过不同途径调节自噬和凋亡。circ-SIRT1 可促进自噬，减轻血管紧张素 II（Ang II）诱导的心脏肥大；hsa_circ_0030042 在冠心病患者中表达下调，可抑制自噬，稳定动脉粥样硬化斑块。
• 铁死亡：铁死亡是一种铁依赖性的 PCD，由铁代谢产生的脂质过氧化物和活性氧积累导致脂质膜损伤和细胞功能障碍。circRNA 在调节铁死亡方面发挥重要作用，且其与自噬的联系在 CVD 研究中受到关注。circRNA1615 通过 miRNA152-3p/LRP6 分子轴防止心肌细胞中 LRP6 介导的自噬相关铁死亡，控制 MI 病理过程；circPIK3C2A 通过吸附 miR-31-5p 促进铁死亡，加重 I/R 损伤；circRNA FEACR 通过 circRNA FEACR 诱导的 NAMPT-Sirt1-FOXO1-FTH1 信号轴抑制铁死亡，改善心脏功能。
• 焦亡：细胞焦亡是一种与炎症反应相关的 PCD，由氧化应激、高血糖、炎症等刺激触发，依赖 caspase-1，以释放大量促炎因子为特征。目前，CVD 领域对 circRNA 调节焦亡的研究相对有限。在动脉粥样硬化小鼠模型和 ox-LDL 处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，circ-USP9× 通过与 EIF4A3 结合促进焦亡；circRNA DICAR 是糖尿病心肌病和心肌细胞焦亡的重要内源性调节因子。在心力衰竭研究中，circ-0006332 通过吸附 miR-143 加重焦亡和凋亡；circDGKZ 通过 miR-345-5p/TLR4/NF-κB 轴减少焦亡，增加自噬，减轻 I/R 损伤；circHelz 通过抑制 miR-133a-3p 的活性增强焦亡，沉默 circHelz 对缓解缺血性心脏病有潜在治疗价值。
• 坏死性凋亡：坏死性凋亡是一种不依赖 caspase 激活的细胞死亡途径，以细胞膜破裂和炎症反应为特征。目前，CVD 领域对 circRNA 调节坏死性凋亡的研究较少。在 H?O?诱导的人主动脉平滑肌细胞坏死性凋亡中，circHIPK3 通过作用于 DRP1 损害线粒体能量产生，诱导细胞死亡，其下调可调节 ApoE^-/-小鼠的坏死性凋亡和易损斑块形成；mmu_circ_000338（CNEACR）在心肌细胞 H/R 和小鼠 I/R 损伤心脏中表达下调，过表达 CNEACR 可减少坏死性凋亡，改善心脏功能，CNEACR/HDAC7/Foxa2/RIPK3 轴可能是缓解缺血性心脏病中坏死性凋亡所致 MI 的有效靶点。

结论与展望

CVD 仍是全球重大健康挑战，PCD 在其进展中起关键作用。circRNA 通过多种信号通路调节 PCD，影响 CVD 的发生和发展。目前，针对 PCD 的 CVD 治疗方法已广泛应用，但仍需开发新的治疗策略。circRNA 在 CVD 研究中不断拓展，主要集中在调节凋亡、自噬和铁死亡，对其在焦亡和坏死性凋亡中的作用研究较少。

circRNA 研究面临诸多挑战，如缺乏标准化命名、可能影响正常生理功能以及作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力尚未充分挖掘等。未来，深入研究 circRNA 与 PCD 的相互作用机制，有望为 CVD 治疗提供新的方向和策略。