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这篇综述聚焦外侧下丘脑（LH）在进食行为中的作用。它从细胞、解剖、时间动态等多维度剖析 LH，揭示其在进食调节、联想学习及不同进食行为中的关键作用，为进食障碍和肥胖的治疗提供了新思路。
引言
外侧下丘脑（LH）长久以来被视作参与多种行为的关键脑区，其中进食行为是其最为重要的功能之一。随着神经科学技术的发展，LH 在细胞多样性、解剖结构和时间动态方面的复杂性逐渐显现。
LH 中的细胞类型和分子特征
- GABA 能和谷氨酸能神经元：LH 包含多种分子特征不同的神经元群体，主要分为抑制性的 GABA 能神经元和兴奋性的谷氨酸能神经元。部分神经元可共表达囊泡 GABA 转运体（Vgat(Slc32a1)）和囊泡谷氨酸转运体 2（Vglut2(Slc17a6)），这挑战了传统的抑制性和兴奋性电路严格分离的观点。
- 其他神经元类型：神经降压素（Nts）神经元、前脑啡肽（Penk）神经元、促肾上腺皮质激素释放激素（Crh）神经元、瘦素受体（Lepr）神经元、食欲素（Orx）神经元、黑色素浓缩激素（Mch）神经元、钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IIα（Camk2a）神经元等，各自具有独特的神经递质表达和共表达模式，在进食行为调节中发挥不同作用。
LH 的解剖位置和投射
- 分区方法：鉴于 LH 的广泛空间范围和细胞异质性，将其沿前后和内外侧轴分为四个区域：前内侧（amLH）、前外侧（alLH）、后内侧（pmLH）和后外侧（plLH）。这种基于坐标的分区方法有助于提高实验研究的靶向准确性。
- 各区域神经元投射及作用：不同区域的神经元通过投射到不同脑区，对进食行为产生促进或抑制作用。例如，amLH 的 Vgat 神经元投射到蓝斑（LC）、室旁丘脑（PVT）和腹侧被盖区（VTA）等，激活不同投射的 Vgat 神经元对进食行为影响各异；alLH 的 Vgat 神经元投射到中脑导水管周围灰质（PAG）、VTA 和室旁下丘脑（PVH）等，激活这些神经元可增加进食行为。
- 上游输入：LH 接收来自多个脑系统的上游输入，不同区域整合特定的调节信号，精确调控进食行为。如 amLH 接收促进或抑制进食的输入，alLH 主要接收抑制进食的输入，plLH 接收减少进食的脑干和边缘系统输入，pmLH 接收增加进食的输入。
LH 在进食行为阶段时间动态中的作用
- 区分摄食和饱食行为阶段：进食行为可分为摄食阶段和饱食阶段。摄食行为具有探索性和目标导向性，依赖学习和试错优化食物获取；饱食行为则是在接触食物后满足需求的行为，多为先天反应。LH 在这两个阶段均发挥重要调节作用。
- 不同神经元的作用
- GABA 能神经元：LH 的 GABA 能神经元促进摄食和饱食行为，在小鼠接近食物时被激活，进食过程中持续或缓慢降低活性。
- Lepr 神经元：其在进食行为中的作用存在争议，但部分研究表明它可增强摄食和饱食行为，在两个阶段分别有不同神经元群体被激活。
- 谷氨酸能神经元：通常抑制摄食和饱食行为，不同类型的谷氨酸能神经元在进食各阶段有不同活性模式，可能参与进食终止阶段的调节。
- Orx 神经元：在食物剥夺状态下活性高，被食物预测线索激活，在摄食阶段活性增加，进食开始后迅速下降，与觅食和接近食物行为密切相关。
- Mch 神经元：促进食物摄入，对食物线索有反应，在进食阶段活性进一步增加，维持进食行为。
LH 在联想学习中的作用
LH 在进食行为的联想学习中起关键作用。食物预测线索抑制弓状核（ARC）的刺鼠相关肽（Agrp）神经元，这一过程需要 LH 的参与。LH 的谷氨酸能神经元和 GABA 能神经元分别通过不同机制，促进食物与线索之间的联想学习，优化适应性摄食行为。
LH 在不同类型进食行为中的作用
- 稳态进食：稳态进食维持能量平衡，LH 是这一过程的关键枢纽。其中，Orx 神经元和 LepR 神经元等协调稳态反应，ARC 的 Agrp 神经元投射到 LH，驱动持续进食。
- 非稳态进食
- 愉悦诱导进食：由食物的奖励属性驱动，LH 的 GABA 能神经元在奖励回路中起关键作用，激活这些神经元可促进美味食物的摄入，它们主要对食物的奖励属性作出反应。
- 应激诱导进食：LH 包含不同神经元群体对应激有不同反应。社会应激时，特定回路促进美味食物的消耗；捕食者气味应激激活 Penk 神经元，导致高脂饮食过度摄入；不同类型应激通过激活不同 LH 回路调节进食行为。
未来方向
目前对 LH 的研究仍存在局限，未来可利用空间转录组学等技术更准确地对 LH 解剖区域的细胞类型进行分类。同时，运用双光子微型显微镜和电极记录技术等提高时间和空间分辨率，进一步探究 LH 神经元在进食各阶段的作用机制。新的技术如 Cal-Light 和 CaRMA 成像有望加速对 LH 的研究，为进食相关疾病的治疗提供新靶点。
结论和临床展望
LH 神经元在解剖和功能上的多样性使其成为进食行为的关键调节者。双侧植入 LH 深部脑刺激电极在治疗肥胖患者方面展现出前景，病毒递送化学遗传调节剂调节非人灵长类动物进食行为的研究也为肥胖治疗提供了新策略，包括药物、设备和病毒递送的药物控制基因治疗（化学遗传学）等。
