儿童白血病单细胞综合图谱的构建揭示治疗新靶点

　　

儿童白血病作为威胁儿童健康的主要恶性肿瘤，其高度异质性和复杂微环境一直是精准诊疗的难点。

传统批量细胞RNA测序技术难以解析细胞间异质性，而单细胞测序（scRNA-seq）虽能揭示细胞亚群特征，但之前的研究多局限于单一白血病亚型或小样本队列。更关键的是，儿童与成人白血病存在显著分子差异，因此需要建立专门的研究体系。

为此，埃默里大学等机构的研究人员整合了159例儿童白血病及健康骨髓样本的54万单细胞数据，构建了首个综合性儿童白血病单细胞图谱PedSCAtlas。他们系统鉴定出多个亚型共有的9个白血病富集特征基因，并揭示了这些基因在成人白血病中的保守性。

这项研究成果于5月2日发表在《Nature Communications》杂志上。

研究人员主要采用了三种方法：1）整合10x Genomics单细胞转录组数据，涵盖231,883个细胞（76例白血病+6例健康对照）；2）通过Harmony算法进行批次校正，结合inferCNV验证恶性细胞注释；3）利用2,000余例批量细胞RNA-seq数据验证特征基因的临床相关性。

儿童白血病的单细胞RNA测序图谱

采用统一流程处理五种白血病样本（AML、B-ALL、T-ALL、B/My MPAL和T/My MPAL），UMAP可视化显示恶性原始细胞与健康细胞显著分离。B-ALL与B/My MPAL的差异表达基因重叠度最高，而T/My MPAL与AML因共同髓系特征而呈现次高的相似性。

特征基因鉴定

通过比较原始细胞与健康骨髓的差异表达，研究人员发现98个在所有亚型种高表达的基因。经过健康组织表达过滤后，他们锁定了TAF1D、SYNCRIP、PAN3、MYL6B和MYB等9个基因，其在五种白血病中均显著过表达。值得注意的是，MYB在AML中的高表达与不良预后强相关，而PAN3在B-ALL中的高表达却显示出保护作用。

外部数据集验证

之后，他们利用Lambo等人的儿童AML数据集（GSE235063）进行验证，发现特征基因在恶性细胞中的表达量较正常细胞高4-8倍。成人MPAL数据（Granja等人）同样显示TAF1D/GNAI5在淋巴样原始细胞中特异性高表达。

MRD相关的免疫特征

微小残留病（MRD）评估是预测儿童白血病复发的有力工具。MRD阳性患者显示：1）CD4+/CD8+ 初始T细胞显著减少；2）M2型巨噬细胞富集；3）原始细胞中NOTCH1信号通路激活。相反，MRD阴性组富含M1巨噬细胞和糖代谢相关通路。

这项研究首次通过跨亚型整合分析，揭示了儿童白血病共有的分子特征和免疫逃逸机制。研究人员开发的PedSCAtlas平台（https://bhasinlab.bmi.emory.edu/PediatricSCAtlas/）突破生物信息学壁垒，支持临床医生直接探索基因表达与预后的关联。

特征基因中PAN3/SYNCRIP因在正常组织几乎不表达，成为极具潜力的治疗靶点。未来可通过阻断MYB信号或补充M1巨噬细胞，改善MRD阳性患者的预后。

这项研究为儿童白血病建立了新的研究范式——从单细胞图谱构建到临床转化，不仅填补了领域空白，更推动了个体化治疗的发展。随着PedSCAtlas持续更新，其将成为全球研究者探索儿童血液肿瘤的重要资源库。