LKB1通过调控JNK信号通路决定KRAS突变型肺癌对MCL-1抑制剂的依赖性

本研究针对KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)中STK11/LKB1缺失导致的治疗抵抗问题，通过多组学分析揭示了LKB1-NUAK1-PP1B信号轴调控JNK介导的BCL-XL磷酸化机制。研究人员发现LKB1缺失会通过NUAK1/2依赖性PP1B磷酸酶活性丧失，导致KRAS或MEK抑制剂治疗时JNK过度激活，进而通过BCL-XL S62磷酸化重编程凋亡依赖性，使肿瘤对MCL-1抑制剂AMG 176敏感。该研究为KRASG12C抑制剂联合治疗方案提供了基因型指导策略，发表于《Nature Communications》。

　　

KRAS突变在非小细胞肺癌中占比高达25-30%，尽管KRAS^G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的获批标志着靶向治疗的重要突破，但仅40%患者能达到部分缓解。更棘手的是，共存的STK11/LKB1缺失突变与治疗抵抗密切相关，这促使科学家们深入探索其分子机制。

来自国外研究机构的多学科团队通过整合功能基因组学、蛋白质组学和临床前模型，系统研究了LKB1缺失如何重塑KRAS突变型肺癌的应激信号网络。研究采用的主要技术包括：1）基于TMT标记的磷酸化蛋白质组学分析LKB1缺失细胞的激酶信号重编程；2）BH3 profiling（凋亡依赖性分析）评估药物处理前后MCL-1与BCL-XL的凋亡调控作用；3）患者来源异种移植(PDX)模型验证临床转化价值；4）CRISPR基因编辑构建等基因细胞系。

【LKB1缺失赋予MAPK+MCL-1抑制敏感性】
通过筛选KRAS^G12C突变NSCLC细胞系面板，发现LKB1缺失显著增强sotorasib或trametinib与MCL-1抑制剂AMG 176的协同作用。在H2030等模型中，LKB1回表达可消除这种敏感性，而CRISPR敲除则诱导敏感性，证实LKB1缺失与MCL-1依赖性存在因果关系。

【JNK激活与MCL-1依赖性相关】
磷酸化蛋白质组学揭示：在trametinib处理的LKB1缺失细胞中，JNK1底物ATF2、JUN/JUNB磷酸化显著增强。免疫印迹证实JNK T183/Y185磷酸化在药物处理后快速（2小时）升高，且JNK1/2敲除可模拟LKB1回表达的保护效应。

【LKB1通过NUAK1/2-PP1B抑制JNK】
机制研究发现，LKB1通过其底物NUAK1/2激活PP1B磷酸酶：1）NUAK1/2敲除恢复LKB1回表达细胞的JNK激活；2）PP1B直接与NUAK1的GILK结构域结合，其敲除增加pJNK水平；3）NUAK1 GKKK突变破坏PP1B结合，恢复I-2对PP1B的抑制。

【JNK磷酸化BCL-XL驱动MCL-1依赖状态】
BH3 profiling显示trametinib处理后LKB1缺失细胞MCL-1依赖性（MS1肽段反应）增强。共免疫沉淀证实JNK介导BCL-XL S62磷酸化，使BCL-XL S62A突变体抵抗药物组合，而S62E磷酸模拟突变则恢复敏感性。动态分析表明BCL-XL磷酸化削弱其结合BIM能力，迫使细胞依赖MCL-1存活。

【临床前模型验证转化价值】
在LKB1缺失的PDX模型中，sotorasib+AMG 176组合显著延长无进展生存期（PFS）。患者肿瘤离体实验重现了药物诱导的MCL-1依赖性增加，且恶性胸水细胞显示BIM:MCL-1复合物积累。

这项研究首次阐明LKB1通过非经典AMPK/SIK通路调控应激诱导的凋亡重编程。临床意义在于：1）提出STK11/LKB1缺失作为KRAS^G12C抑制剂+MCL-1抑制剂联合治疗的生物标志物；2）揭示NUAK-PP1B是连接代谢调控与凋亡信号的关键节点；3）为其他JNK过度激活的恶性肿瘤（如黑色素瘤）提供潜在治疗策略。研究还提示间歇给药方案可平衡AMG 176的疗效与血液毒性，为临床试验设计提供重要参考。