百万退伍军人计划揭示多族裔男性雄激素与性腺功能减退症的新遗传靶点

本研究针对男性健康中至关重要的雄激素调控机制，通过百万退伍军人计划(MVP)多族裔队列，首次系统解析了总睾酮(total testosterone)、游离睾酮(free testosterone)、性激素结合球蛋白(SHBG)和性腺功能减退症(hypogonadism)的遗传基础。研究人员鉴定出157个显著遗传变异（含8个族裔特异性位点），发现肝脏功能相关基因(SERPINF2/PRMT6/PPIF等)的关键作用，构建的遗传评分(GS/GRS)揭示了睾酮水平与糖尿病、高脂血症等代谢疾病的因果关联，为个体化健康管理提供新靶点。

　　

雄激素作为男性健康的核心调控因子，其水平异常与代谢紊乱、心血管疾病甚至认知功能障碍密切相关。然而，现有研究多局限于欧洲或亚洲人群，且对睾酮调控的分子机制特别是跨族裔差异认识不足。更关键的是，临床常见的性腺功能减退症（hypogonadism）在老年男性中发病率高达20%，但其遗传风险分层和精准干预策略仍不完善。

为解决这些问题，美国退伍军人事务部等机构的研究团队利用百万退伍军人计划(Million Veteran Program, MVP)这一独特的医院队列，开展迄今最大规模的多族裔男性雄激素遗传研究。该队列包含26.5万例睾酮检测数据，覆盖欧洲(EUR)、非洲(AFR)、美洲混血(AMR)和东亚(EAS)四大族裔，其临床表型深度（如71.3%伴血脂异常）为解析疾病交互作用提供理想平台。研究通过全基因组关联分析(GWAS)、孟德尔随机化和组织特异性共定位分析，系统描绘了雄激素调控的遗传图谱，成果发表于《Nature Communications》。

研究采用四大关键技术：1) 基于MVP多族裔队列（欧洲95,184人、非洲27,521人等）的族裔分层GWAS；2) 利用GTEx数据库进行肝脏/睾丸等组织的基因表达共定位分析；3) 结合英国生物银行(UK Biobank)和动脉粥样硬化多民族研究(MESA)数据验证；4) 构建睾酮、SHBG和性腺功能减退症的遗传评分(GS/GRS)并进行疾病风险预测。

多族裔GWAS揭示157个显著变异
通过分析13.9万例晨间睾酮数据，研究者发现非洲裔男性总睾酮水平显著高于其他族裔(406.6 vs 382.9 ng/dL)，而东亚裔SHBG水平最低(30.8 vs 42.7 nmol/L)。GWAS鉴定出157个显著位点，其中8个呈现族裔特异性效应，如X染色体上雄激素受体(AR)调控相关变异。精细定位(PIP>0.1)提示31.2%的位点可能为因果变异，包括肝脏代谢关键基因SERPINA1和UGT2B15的错义突变。

肝脏-睾丸轴调控网络新发现
共定位分析显示，24个基因的表达与睾酮表型共享因果变异(PP.H4>0.8)。除已知的SHBG外，首次发现PRPF8在睾丸、BRI3在肝脏的特异性调控作用。值得注意的是，精氨酸甲基转移酶PRMT6通过影响AR核转位，在肝脏纤维化和肾上腺功能中发挥双重作用，这为理解睾酮-肝脏互作提供新视角。

跨族裔Meta分析拓展22个新位点
对18.8万个变异进行Meta分析后，64.1%位点在UK Biobank中复现。排除X染色体连锁区域后，发现22个新关联位点，其中PNPLA3（非酒精性脂肪肝风险基因）的变异与睾酮水平显著相关，提示肝源性激素调控的重要性。

遗传评分揭示疾病风险分层
构建的睾酮GS可有效预测糖尿病(HR=0.97)和心脏疾病风险(HR=0.96)，而SHBG GS与痛风风险负相关(HR=0.92)。孟德尔随机化证实，低睾酮水平直接导致高脂血症风险升高，但未发现与痴呆或前列腺癌的显著关联，这可能反映AR信号通路的复杂性而非激素水平本身的影响。

这项研究开创性地构建了多族裔男性雄激素遗传图谱，其重要意义体现在三方面：1) 发现肝脏作为睾酮调控新靶器官，PRMT6等基因为代谢综合征干预提供新方向；2) 首次在非洲裔等 underrepresented人群中鉴定特异性变异，推动精准医学的公平性；3) 临床转化价值突出，GS模型可直接用于性腺功能减退症的风险预测，而MVP队列特有的高疾病负荷数据（25% hypogonadism vs UK Biobank 0.09%）为真实世界研究奠定基础。未来需结合单细胞测序等技术，进一步解析族裔特异性调控机制及其在TRT（睾酮替代疗法）个体化应用中的指导价值。