综述：烟曲霉的生物学特性、免疫致病机制及耐药性

这篇综述系统阐述了烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的生物学特性、免疫逃逸策略（如分子伪装、免疫调控）及唑类耐药性（azole resistance）问题，特别关注病毒相关肺曲霉病（VAPA）的发病机制，为后疫情时代侵袭性曲霉病（IA）的免疫治疗策略提供新视角。

　　

烟曲霉的生物学特性

烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是一种广泛存在于环境中的腐生真菌，其分生孢子可通过空气传播进入人体呼吸道。该真菌具有独特的细胞壁结构，富含β-葡聚糖和半乳糖甘露聚糖（GM），这些成分既是免疫识别的靶点，也是其逃逸宿主防御的关键。研究发现，烟曲霉能动态调整基因表达，例如上调黑色素合成基因以抵抗氧化应激，并通过分泌效应蛋白（如丝氨酸蛋白酶Alp1）破坏宿主组织屏障。

免疫致病机制：宿主与病原体的博弈

烟曲霉的免疫逃逸策略堪称“分子魔术”：

1. 分子伪装：通过掩盖细胞壁病原体相关分子模式（PAMPs），如减少表面β-葡聚糖暴露，逃避Toll样受体（TLR）识别；
2. 免疫干扰：分泌代谢产物胶霉毒素（gliotoxin）抑制中性粒细胞活性，并干扰NF-κB信号通路；
3. 表型可塑性：在缺氧环境下（如肺部病灶）转变为菌丝形态，穿透血管内皮引发血行播散。

值得注意的是，新冠病毒（SARS-CoV-2）等重症病毒感染可导致“病毒相关肺曲霉病（VAPA）”——病毒损伤呼吸上皮后，烟曲霉趁机定植，形成“双重打击”病理模型。

耐药性危机：唑类药物的挑战

全球范围内烟曲霉对唑类药物（如伏立康唑）的耐药率持续上升，主要源于cyp51A基因突变（如TR₃₄/L98H突变型）。农业杀菌剂的滥用加速了耐药株的环境选择压力。最新研究揭示，耐药菌株甚至可通过外排泵（如ABC转运蛋白）主动排出药物，导致治疗失败。

未来方向：免疫治疗曙光

针对侵袭性曲霉病（IA），靶向宿主免疫的疗法成为研究热点：

• 增强巨噬细胞吞噬功能的GM-CSF辅助治疗；
• 阻断真菌免疫逃逸的单克隆抗体（如抗β-葡聚糖抗体Efungumab）；
• 表观遗传调控剂逆转耐药基因沉默。

该综述强调，破解烟曲霉的“生存密码”需结合病原体生物学与宿主免疫微环境研究，为抗真菌战役提供新武器。