综述：自身免疫性脑炎相关癫痫

（推荐语）本文提出"自身免疫性脑炎相关癫痫（AEAE）"新概念，聚焦免疫治疗抵抗性癫痫亚型，揭示细胞毒性T细胞介导的结构性损伤机制，强调需联合传统抗癫痫与免疫治疗策略，为早期干预和靶向治疗研发提供新思路。

　　

自身免疫性脑炎相关癫痫的新概念

自身免疫性脑炎（AE）作为一类由神经自身抗体介导的疾病，其典型特征是通过免疫治疗可缓解的癫痫发作。然而临床实践中发现，存在三种特殊亚型表现出对免疫治疗的抵抗性：谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体相关的颞叶癫痫、高风险副肿瘤抗体背景下的癫痫，以及表面抗体介导AE经充分治疗后仍持续的癫痫。这些亚型被统称为自身免疫性脑炎相关癫痫（AEAE），其核心病理机制涉及细胞毒性T细胞诱导的不可逆结构性神经损伤。

临床特征与诊断挑战

AEAE患者通常呈现局灶性癫痫持续状态或药物难治性癫痫，脑影像学可见海马硬化等结构性改变。值得注意的是，GAD抗体相关癫痫患者中约60%存在颞叶内侧高信号，而抗NMDAR脑炎康复者中约20%会发展为慢性癫痫。诊断需结合抗体检测、脑电图特征性δ刷模式及PET显示的代谢异常，但需注意部分病例抗体检测可能呈阴性。

病理机制的双重打击假说

研究揭示AEAE存在"炎症-损伤"的级联反应：初期自身抗体攻击神经元表面蛋白（如NMDAR、LGI1），引发兴奋性毒性；后期细胞毒性CD8⁺T细胞通过颗粒酶B途径导致突触剥离和神经元凋亡。动物模型证实，持续GAD65抗体暴露会降低γ-氨基丁酸（GABA）能抑制，使海马CA3区锥体细胞兴奋性增高300%。

治疗策略的困境与突破

现行治疗方案面临双重挑战：传统抗癫痫药物（如卡马西平）对AEAE有效率不足35%，而二线免疫治疗（利妥昔单抗）仅对40%病例有效。最新临床试验显示，靶向IL-17的单抗可减少T细胞浸润，联合mTOR抑制剂（如雷帕霉素）能使62%患者发作频率降低≥50%。强调早期干预的时间窗至关重要，动物研究提示炎症期后2周内给药可预防70%的癫痫发生。

未来研究方向

亟待开发特异性生物标志物区分可逆性炎症与不可逆损伤阶段，微透析技术检测脑脊液IL-6水平动态变化显示潜力。基因治疗方面，腺相关病毒（AAV）载体递送GAD67基因在灵长类模型中获得成功。此外，建立国际AEAE注册系统将有助于明确自然病史，而类器官模型为研究人类特异性病理机制提供新平台。