综述：探索胶质母细胞瘤中的肿瘤相关巨噬细胞：从多样性到治疗

这篇综述系统阐述了胶质母细胞瘤（GBM）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的起源、异质性及功能双重性，揭示了TAMs通过促血管生成、免疫抑制和代谢重编程等机制驱动GBM进展的关键作用。文章重点总结了靶向TAMs的CSF1R抑制剂、CAR-M疗法等新兴治疗策略，为突破GBM治疗瓶颈提供了多学科交叉视角。

　　

TAMs在肿瘤微环境中的角色

胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤微环境（TME）是一个由癌细胞、免疫细胞和细胞外基质构成的复杂生态系统。其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）占比高达30-50%，包含脑 resident 小胶质细胞和骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）两大亚群。单细胞测序技术揭示TAMs存在Mo-TAM_inf、Mg-TAM_hom等功能迥异的亚型，在肿瘤不同空间层（如缺氧核心区L1或血管周围L3）呈现特异性分布模式。

起源与表型可塑性

TAMs的起源具有双路径特征：小胶质细胞源自卵黄囊 erythromyeloid progenitors（EMPs），而BMDMs由骨髓造血干细胞（HSCs）分化而来。经典M1/M2二分法被证实过于简化——缺氧条件下，TAMs可同时表达促炎因子TNF-α和免疫抑制分子ARG1。新型标志物如TMEM119和P2RY12能更准确区分这两类细胞，但CD45在人类样本中的鉴别价值有限。

促瘤机制网络

GBM细胞通过CX3CL1-CCR2轴招募TAMs，并利用外泌体miR-1246诱导其M2极化。这些被"驯化"的TAMs通过三重机制助推肿瘤：

1. 促侵袭：分泌TGF-β激活GSCs中整合素αvβ5-Src-Stat3通路，同时MMP9降解细胞外基质
2. 血管生成：VEGF-A/IL-6/ANG2多因子协同形成血管拟态（VM）
3. 免疫抑制：PD-L1/PD-1检查点触发T细胞耗竭，LGMN通过GSK-3β-STAT3通路增强免疫逃逸

治疗策略突破

临床前研究显示，多靶点干预展现出协同效应：

• 纳米递送系统：pH响应型载体可实现BBB穿透和TAMs特异性重编程
• 小分子抑制剂：Q702同时阻断Axl/Mer/CSF1R，克服单靶点耐药
• CAR-M疗法：CD133靶向的巨噬细胞在术后腔隙局部清除肿瘤干细胞
• 代谢干预：NSUN5介导的m5C RNA修饰能下调CD47/SIRPα"别吃我"信号

挑战与展望

当前TAMs靶向治疗仍面临血脑屏障穿透效率和脱靶毒性等挑战。未来需结合空间转录组学精准解析TAMs亚群，并开发M1极化增强剂与免疫检查点抑制剂的序贯治疗方案。这种基于肿瘤生态系统的多维度调控策略，或将成为攻克GBM治疗耐药的新突破口。