多功能自然杀伤细胞衔接器在抗肿瘤反应中的特性与比较分析

这篇综述系统比较了NK细胞衔接器(NKCE)与T细胞衔接器(TCE)在抗肿瘤治疗中的差异，揭示了NK细胞通过减少TNF分泌和转运的独特机制降低细胞因子释放综合征(CRS)风险，并通过多受体协同激活和IL-2整合显著增强疗效，为开发更安全的肿瘤免疫疗法提供了新策略。

　　

NKCE与TCE的差异化抗肿瘤机制
研究团队通过构建靶向HER2和CLL1的NKCE与TCE工具分子，首次揭示NK细胞在激活后仅产生微量TNF的现象。实验数据显示，尽管NK细胞与T细胞具有相似的脱颗粒杀伤能力，但T细胞分泌的TNF量是NK细胞的10倍以上。深入机制研究表明，这源于NK细胞固有的TNF前体膜转运缺陷和ADAM17蛋白酶低表达，导致跨膜型TNF向可溶型转化效率降低。

多受体协同激活策略
通过设计同时靶向NCR1和CD16的双特异性NKCE-II，研究人员发现其EC₅₀值比单靶点NKCE-I降低10倍以上。特别值得注意的是，含afucosylated Fc的NKCE-IV对CD16a158V亚型亲和力达到0.6 nM，显著增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应。转录组分析显示，这种协同激活能特异性上调NK细胞中XCL2和SIGLEC7等免疫调节基因，而不引发PD-1过表达。

IL-2整合的增效作用
在低抗原表达的NOMO1-Luc模型中，单独NKCE-I仅实现21%最大杀伤率(Emax)，而整合IL-2的NKCE-III使Emax提升至76%。体内实验进一步证实，muCD19 NKCE在Rag2^-/-小鼠中诱导的肿瘤浸润NK细胞数量是游离IL-2治疗的2.3倍，且血清IFNγ水平控制在50 pg/mL以下，显著低于TCE治疗组的1000 pg/mL。

临床转化潜力
比较研究显示，NKCE-V在保留NK细胞低CRS特性的同时，对CLL1^low肿瘤的清除效率接近临床已批准的CD19 TCE。独特的IL-2靶向递送系统避免了传统IL-2疗法导致的脾肿大（脾重增加2.8倍），这为突破现有免疫治疗毒性瓶颈提供了新思路。

未解问题与展望
尽管证实了NKCE在实体瘤模型中的渗透能力，但研究也发现其对B16F10等"冷肿瘤"的完全缓解率仍不足30%。作者建议未来研究可探索将NKG2D等共刺激受体纳入多靶点设计方案，或测试IL-15替代IL-2的可行性以进一步增强疗效。