多巴胺-DRD2-TLR4神经免疫通路调控ACOD1表达在细菌感染性脓毒症中的关键作用及治疗潜力

本研究针对脓毒症中神经免疫调控机制不明的科学问题，通过系统筛选67种神经递质，首次发现多巴胺通过DRD2-TLR4-MAPK3-CREB1信号轴抑制ACOD1（IRG1）表达，进而阻断CD274/PD-L1介导的免疫抑制。研究人员证实多巴胺激动剂普拉克索可延迟治疗脓毒症模型小鼠，而拮抗剂阿立哌唑加重病情，临床数据揭示多巴胺-ACOD1轴与患者预后显著相关。该研究为脓毒症免疫调节治疗提供了新靶点，发表于《Science Advances》。

　　

在感染性疾病治疗领域，脓毒症始终是威胁人类健康的重大挑战。这种由病原体感染引发的全身炎症反应综合征，呈现出早期过度炎症与后期免疫抑制的双相临床特征。尽管医学界对TLR4等模式识别受体的研究已持续数十年，但神经系统如何通过神经递质精确调控免疫代谢的关键分子机制仍存在巨大认知空白。更棘手的是，临床数据显示许多重症患者在ICU治疗时已错过早期干预窗口，而针对免疫抑制阶段的治疗策略又缺乏明确靶点。这种困境促使科学家们开始探索神经免疫互作这一前沿交叉领域。

广州医科大学的研究团队在《Science Advances》发表的重要研究中，通过创新性的多学科交叉方法，揭示了多巴胺-DRD2通路调控线粒体乌头酸脱羧酶1（ACOD1，亦称IRG1）表达的全新机制。研究采用高通量神经递质筛选、基因编辑（CRISPR-Cas9）、表面等离子共振等关键技术，结合临床患者队列分析，发现多巴胺能通过干扰TLR4-MYD88复合物形成，阻断MAPK3依赖的CREB1磷酸化，从而抑制ACOD1转录。尤为重要的是，研究团队建立了五种动物模型（包括CLP、大肠杆菌感染等），并收集了40例脓毒症患者样本进行验证。

研究结果部分，第一个重要发现是"多巴胺抑制LPS诱导的ACOD1上调"。通过系统筛选67种神经递质，研究人员在THP1-M155单核细胞中鉴定出多巴胺能显著抑制LPS诱导的ACOD1蛋白和mRNA表达，这一现象在多种免疫细胞（包括原代巨噬细胞）中得到验证。剂量和时间梯度实验显示，0.5 mM多巴胺处理12小时可达到最佳抑制效果。

"DRD2介导多巴胺调控ACOD1表达"部分揭示了关键受体机制。通过shRNA和CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究证实DRD2（而非其他多巴胺受体）是多巴胺发挥作用的主要介质。分子对接实验发现TLR4第79位谷氨酸与DRD2第221位赖氨酸形成盐桥，突变这些位点会破坏TLR4-DRD2相互作用。表面等离子共振实验进一步验证了这种特异性结合。

在"CREB1磷酸化介导ACOD1诱导表达"章节，研究阐明了下游信号通路。多巴胺通过抑制CREB1第133位丝氨酸（S133）磷酸化，阻断其与ACOD1启动子区域（-408至-397 bp）的结合。染色质免疫共沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验证实，CREB1直接调控ACOD1转录，而MAPK3（ERK1）是CREB1磷酸化的关键激酶。

"TLR4-MYD88-MAPK3通路介导CREB1磷酸化与功能"部分揭示了上游调控网络。免疫共沉淀显示多巴胺通过DRD2破坏TLR4-MYD88复合物形成，但不影响TLR4-MD2-CD14复合体。这种特异性干扰导致MAPK3磷酸化减弱，进而抑制CREB1活性。在Tlr4^-/-和Mapk3^-/-小鼠原代BMDMs中，LPS完全不能诱导ACOD1表达。

"多巴胺以衣康酸非依赖方式抑制ACOD1依赖性CD274表达"展示了免疫调控新机制。RNA测序发现ACOD1调控33个差异基因，其中CD274（PD-L1）的表达不受衣康酸衍生物4OI影响。STAT1磷酸化分析表明，ACOD1通过STAT1依赖性（但衣康酸非依赖性）途径促进CD274表达，这解释了脓毒症中T细胞耗竭的分子基础。

动物实验部分"多巴胺激动剂普拉克索延缓治疗可对抗内毒素和脓毒症致死性"获得突破性发现。在CLP模型小鼠中，延迟24小时给予DRD2激动剂普拉克索（1 mg/kg）仍能将生存率从25%提升至50%。这种保护作用依赖于髓系细胞DRD2和ACOD1，抗CD274抗体可逆转Drd2^Mye-/-小鼠的高死亡率。相反，"多巴胺拮抗剂阿立哌唑加剧脓毒症致死性"的发现为临床用药敲响警钟，该药物通过DRD2显著增加五种脓毒症模型的死亡率。

临床相关性部分"多巴胺-ACOD1轴与患者脓毒症严重程度相关"显示，非存活患者PBMCs中ACOD1 mRNA水平显著升高而血清多巴胺降低，二者与TNF、IL-6等炎症因子呈显著负相关，为转化医学研究提供了重要依据。

这项研究的重要意义在于首次绘制了从神经递质到免疫代谢的完整调控图谱：多巴胺→DRD2-TLR4复合物→MAPK3→CREB1（S133磷酸化）→ACOD1→CD274。这一通路不仅解释了脓毒症双相综合征的神经免疫调控基础，更开创性地将帕金森病治疗药物普拉克索"老药新用"于脓毒症治疗。研究团队提出的延迟治疗策略（24小时后给药）尤其具有临床价值，为重症患者提供了更宽的治疗时间窗。此外，发现ACOD1通过非代谢物依赖途径调控免疫检查点的机制，为免疫代谢研究开辟了新视角。这些突破性进展为开发神经免疫调节疗法奠定了理论基础，也为临床监测脓毒症预后提供了潜在生物标志物。