靶向HMGB2通过增强CD8+ T细胞功能与抑制肿瘤生长双重调控肝细胞癌免疫微环境

本研究针对肝细胞癌（HCC）中T细胞耗竭导致免疫治疗耐药的关键难题，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭及PD-1治疗抵抗相关。研究人员揭示了HMGB2通过KEAP1/NRF2通路抑制CD8+ T细胞线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并通过TRIM24/STAT1轴阻断肿瘤细胞干扰素-γ（IFN-γ）应答的双重作用机制。特异性抑制剂单宁酸（tannic acid）联合PD-1抗体显著抑制肿瘤生长并逆转T细胞耗竭，为HCC免疫治疗提供了新策略。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽为晚期患者带来希望，但肿瘤异质性和免疫逃逸导致的耐药问题仍亟待解决。CD8⁺ T细胞的功能衰竭是治疗失败的核心因素，其特征是细胞毒性分子分泌减少和抑制性受体（如PD-1、LAG3）高表达。尽管HMGB2已被报道与HCC预后不良相关，但其在肿瘤微环境（TIME）中的作用机制尚不明确。

为解决这一问题，复旦大学附属中山医院的研究团队通过整合多组学分析，首次在单细胞水平揭示了HMGB2作为T细胞耗竭相关分子的独特作用。研究发现，HMGB2⁺ CD8⁺ T细胞在抗PD-1治疗无应答患者中显著富集。机制上，HMGB2通过促进KEAP1介导的NRF2泛素化降解，抑制线粒体转录因子TFAM和TFB1M的表达，从而损害CD8⁺ T细胞的OXPHOS功能；在肿瘤细胞中，HMGB2通过招募TRIM24至STAT1启动子区，抑制IFN-γ信号通路及下游趋化因子CXCL10的分泌，削弱免疫细胞招募。

研究采用的关键技术包括：单细胞RNA测序分析人源与小鼠HCC样本、ATAC-seq检测染色质开放性、表面等离子共振（SPR）筛选HMGB2抑制剂、以及正交小鼠模型（皮下、原位和自发HCC模型）验证治疗策略。

单细胞转录组分析鉴定HMGB2为T细胞耗竭新靶点
通过分析7例HCC患者的scRNA-seq数据，研究者将CD8⁺ T细胞分为效应（T_EFF）、耗竭（T_EX）等亚群，发现HMGB2在T_EX中特异性高表达，且与IFN-γ呈负相关。跨物种验证（小鼠HCC模型）进一步确认Hmgb2⁺ CD8⁺ T细胞的耗竭表型。

HMGB2缺失增强CD8⁺ T细胞线粒体功能
条件性敲除小鼠（Hmgb2^flox/flox;Cd4-Cre）显示，HMGB2缺陷的CD8⁺ T细胞OXPHOS活性增强，ATP和NAD⁺水平升高，线粒体嵴结构更致密，分泌IFN-γ和GranB的能力显著提升。

HMGB2/TRIM24/STAT1轴抑制肿瘤免疫应答
在肿瘤细胞中，HMGB2与TRIM24结合并抑制STAT1转录，导致IFN-γ信号通路失活。敲低HMGB2可恢复STAT1依赖的CXCL10分泌，促进CD8⁺ T细胞浸润。

单宁酸联合PD-1抗体协同抗肿瘤
SPR筛选出的HMGB2抑制剂单宁酸可特异性阻断HMGB2功能，在自发HCC模型中与PD-1抗体联用，显著延长生存期并增加肿瘤内效应T细胞比例。

这项研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，首次阐明HMGB2通过双重调控免疫细胞代谢与肿瘤细胞信号通路驱动HCC进展，为克服免疫治疗耐药提供了新靶点。临床转化潜力在于单宁酸作为天然化合物的低毒性优势，其联合方案或可拓展至其他IFN-γ敏感性肿瘤。研究通过多组学交叉验证和功能性实验，为TIME调控网络增添了关键环节，也为“冷肿瘤”免疫激活策略提供了理论依据。