红细胞介导的聚(胺-co-酯)纳米颗粒吸附效率的细胞决定因素及其在药物递送中的应用

为解决纳米颗粒静脉给药后肝脾富集导致的非肝脾组织递送效率低的问题，研究人员开展红细胞搭便车（RBC hitchhiking）策略研究，发现红细胞储存时间、膜刚度和唾液酸含量显著影响聚(胺-co-酯)(PACE)纳米颗粒吸附效率，优化后可使肺组织递送效率提升21倍。该研究为纳米药物递送系统的临床转化提供了重要指导。

　　

在药物递送领域，纳米颗粒就像微型快递员，能将药物精准送达病灶。但令人头疼的是，这些"快递员"经静脉注射后，大多会被肝脾这个"物流中心"截留，导致其他器官"收件困难"。特别是对于核酸类药物，这个问题更为突出。如何突破肝脾的"垄断"，让药物更均匀地分布到全身？科学家们将目光投向了人体内最丰富的"天然运输车"——红细胞。

红细胞搭便车（RBC hitchhiking）策略应运而生，这种巧妙的方法让纳米颗粒先吸附在红细胞表面，再借助红细胞的血液循环实现药物递送。然而，这个策略面临一个关键瓶颈：不同状态的红细胞对纳米颗粒的"搭车"效率差异巨大，就像有的出租车愿意载客，有的却拒载。更棘手的是，输血医学中著名的"储存损伤"现象——红细胞在储存过程中会发生膜刚度增加、表面电荷变化等不利改变，这些是否会影响纳米颗粒吸附？这些问题直接关系到该技术能否真正应用于临床。

来自耶鲁大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，系统探究了红细胞特性对聚(胺-co-酯)(PACE)纳米颗粒吸附的影响。PACE纳米颗粒作为一种温和阳性的递送载体，既能携带疏水小分子，又能装载核酸药物，但其静脉注射后主要富集在肝脾的特点限制了应用。研究人员通过共聚焦显微镜观察、流式细胞术和动态光散射等技术，结合小鼠模型验证，揭示了红细胞储存时间、膜刚度和膜结合唾液酸量这三大细胞决定因素如何影响PACE纳米颗粒吸附效率。

研究首先证实PACE60纳米颗粒能稳定吸附于红细胞表面。通过优化吸附条件，在4°C、NP:RBC比例为100:1时，吸附效率达到4.8%，约55%的红细胞能携带纳米颗粒。有趣的是，这种结合能抵抗剪切力，且在30小时内保持稳定。更重要的是，研究发现红细胞"新鲜度"至关重要：储存5天的红细胞吸附效率下降55%，10天后骤降97%。这就像水果越新鲜表面越容易沾上灰尘，放久了就难以附着。

膜刚度被证明是另一个关键因素。当研究人员通过温度变化调节红细胞膜刚度时发现，4°C下的吸附效率显著高于37°C。用戊二醛固定使红细胞"硬化"后，纳米颗粒几乎无法吸附，这提示适度的膜柔韧性对吸附至关重要。就像贴纸需要一定柔软度才能粘牢在曲面上的道理。

最引人注目的是膜表面唾液酸的发现。唾液酸就像红细胞表面的"小吸盘"，其带负电的特性可能与阳性的PACE纳米颗粒产生静电吸引。当用胰蛋白酶切除含唾液酸的糖蛋白后，吸附效率下降66%。这为理解纳米颗粒-红细胞相互作用机制提供了新视角。

在应用验证中，搭载DiD染料的PACE60纳米颗粒通过红细胞搭便车策略，使肺部药物递送提升21倍，其他器官也有3-6倍增加。即使是更保守的剂量比较，搭载Cy5-ssDNA的纳米颗粒仍显示肺部的6倍富集优势。这种"首过效应"——即纳米颗粒在血液循环第一站（肺部毛细血管）优先沉积的现象，为肺靶向治疗提供了新思路。

讨论部分强调了该研究的双重意义：一方面为红细胞搭便车研究提供了标准化方案，指出红细胞"新鲜度"是实验设计的关键变量；另一方面揭示了细胞特性对临床转化的影响——储存损伤导致的吸附效率下降可能成为技术瓶颈，而供体表型差异也需要评估。研究还首次证实该策略可用于核酸递送，突破了以往仅限小分子/蛋白药物的局限。

这项研究就像为纳米药物递送绘制了一张"红细胞交通图"，不仅标注了影响"搭车"效率的三大路标（储存时间、刚度、唾液酸），还验证了这条"红色运输线"的可行性。未来，结合输血医学的成熟体系，这项技术有望实现从实验室到临床的跨越，让更多药物搭上红细胞的"顺风车"，精准抵达传统递送方式难以覆盖的器官。特别是对于肺部疾病和需要避开肝脾代谢的核酸药物，这项研究提供了极具前景的解决方案。