成纤维网状细胞在炎症驱动的人淋巴结重塑中构建反应性髓系细胞生态位

本研究通过单细胞转录组学和高分辨率显微技术，系统解析了人淋巴结在稳态和炎症状态下的基质细胞景观，揭示了PI16+成纤维网状细胞（FRCs）通过OSM信号通路与髓系细胞互作，驱动血管周围免疫生态位扩张的分子机制，为理解炎症性淋巴结病变提供了新的治疗靶点。

　　

淋巴结作为免疫系统的重要哨站，其结构重塑与免疫功能调控一直是免疫学研究的核心问题。尽管小鼠模型已揭示成纤维网状细胞（FRCs）在淋巴结组织架构中的基础作用，但人类淋巴结在炎症状态下的基质细胞动态变化仍存在显著认知空白。尤其令人困惑的是，人类淋巴结具有高度血管化的特征，其血管周围微环境如何响应炎症刺激并协调免疫细胞定位，成为亟待解决的科学难题。

来自瑞士的研究团队在《Science Immunology》发表的重要研究，通过整合单细胞转录组测序、空间转录组学和超高分辨率显微成像技术，对临床获取的静止期和炎症期人淋巴结样本进行多维度解析。研究纳入良性肿瘤患者的非炎症淋巴结（n=5）和淋巴腺炎患者的炎症淋巴结（n=5）作为对照，同时补充分析扁桃体样本（n=5）验证发现。

研究首先通过免疫荧光标记和流式细胞术建立了人淋巴结的免疫-基质细胞图谱。结果显示静止期淋巴结中，CD4⁺ T细胞约占CD45⁺细胞的50%，而B细胞滤泡中仅30%含有BCL6⁺生发中心。基质细胞分析发现，血管平滑肌细胞（VSMCs）和表达α平滑肌肌动蛋白（ACTA2）的血管周围网状细胞（PRCs）构成了丰富的血管周围网络，这与小鼠淋巴结存在显著差异。

单细胞转录组分析鉴定出7个FRC亚群和1个VSMC群体。其中PI16⁺网状细胞（PI16⁺ RCs）、ADGRF5⁺ RCs和ACTA2⁺ PRCs共享血管周围生态位特征基因。空间转录组定位显示，ADGRF5⁺ RCs主要分布于被膜下区域，而PI16⁺ RCs在髓质区富集。值得注意的是，PI16⁺ RCs形成三层同心结构：动脉周围（静止期）、被膜下（静止期）和静脉周围（炎症期）。

炎症刺激引发显著的拓扑重构。临床炎症淋巴结中BCL6⁺生发中心数量增加2倍（P<0.05），同时静脉周围PI16⁺ RC网络显著扩张。这些激活的PI16⁺ RCs包绕胶原VI（COL6A1⁺）导管系统，并表达组织重塑相关基因（如TGF-β通路成员）。细胞互作分析揭示，PI16⁺ RCs通过血小板反应蛋白1（THBS1）-CD47通路与髓系细胞相互作用，并接收巨噬细胞来源的抑瘤素M（OSM）信号。

体外实验验证显示，OSM处理可特异性上调培养FRCs中PI16（4.5倍，P<0.01）和细胞间粘附分子1（ICAM1）的表达。进一步分析炎症淋巴结髓系细胞单细胞数据，发现Mph2亚群高表达OSM、THBS1和抵抗素（RETN），与PI16⁺ RCs形成正反馈环路。扁桃体样本分析证实，该调控机制在人类淋巴组织中具有普适性。

这项研究系统描绘了人类淋巴结基质细胞的分子和空间特征，首次阐明PI16⁺ RCs作为血管周围"反应性生态位"核心组分的生物学功能。研究发现炎症通过OSM-OSMR通路激活PI16⁺ RCs，驱动静脉周围导管网络扩张和髓系细胞聚集，为理解淋巴结病理性重塑提供了新视角。该成果不仅填补了人类免疫器官基质生物学的重要空白，更为开发针对慢性淋巴结炎、自身免疫疾病等病理状态的靶向干预策略奠定了理论基础。