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本文全面综述了阿尔茨海默病（AD），介绍其病因、发病机制、现有疗法及局限。重点阐述纳米载体系统（如聚合物、脂质等纳米载体）在 AD 治疗中的应用，包括增强药物递送、提高疗效等，还提及临床试验、专利及安全性，为 AD 治疗研究提供参考。
阿尔茨海默病概述
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆的主要病因，以认知能力逐渐下降和记忆力减退为特征。其标志性病理特征为大脑中淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结的积累。传统的淀粉样假说认为淀粉样蛋白 -β（Aβ）的积累与 tau 蛋白病变直接相关，但现代研究表明，AD 的进展涉及年龄相关因素、保护性因素和促病因素之间更为复杂的相互作用。
目前，AD 的诊断方法包括脑脊液（CSF）生物标志物检测，如 Aβ42 和 tau 蛋白，新的候选生物标志物如 Aβ 寡聚体和突触标记物也备受关注。成像技术，特别是磁共振成像（MRI）和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）被广泛应用，其中淀粉样 PET 的地位日益突出，tau PET 则有助于区分 AD 和筛选临床试验患者。研究越来越聚焦于临床前期，试图识别认知健康个体和主观认知下降个体的生物标志物。
AD 的症状包括认知、非认知和功能障碍，其病因具有多因素性，涉及遗传、环境和生活方式等因素。自 1906 年 Alois Alzheimer 医生首次描述该疾病以来，人们对 AD 的认识不断深化，如今，AD 已成为研究重点，旨在寻找能减缓或阻止疾病进展的疗法和诊断方法。
阿尔茨海默病的发病机制和通路
- Aβ 假说：AD 的发展被认为与大脑中 Aβ 蛋白的积累有关。淀粉样假说指出，Aβ 蛋白，尤其是其寡聚体形式，会积累形成斑块，引发一系列破坏性过程，如炎症、tau 蛋白形成神经原纤维缠结、血管损伤等，损害大脑功能，导致记忆和认知能力下降。淀粉样前体蛋白（APP）正常情况下支持大脑发育和神经元功能，但加工异常时会导致 Aβ 生成过多和斑块形成。随着疾病进展，Aβ 斑块破坏神经元之间的通讯，导致细胞死亡，并促使 tau 蛋白缠结形成，进一步损害大脑结构和功能。
- tau 蛋白病变：tau 蛋白主要存在于轴突中，对稳定微管至关重要，微管对于维持神经元结构和功能不可或缺。tau 蛋白与微管的相互作用受磷酸化调节，当 tau 蛋白过度或异常磷酸化时，其稳定微管的能力下降，导致微管分解，进而引起神经突分支增加、轴突运输中断和突触丧失，影响神经元存活。在 AD 和其他神经退行性疾病中，过度磷酸化的 tau 蛋白形成有毒结构，如寡聚体、成对螺旋丝和神经原纤维缠结，这些 tau 聚集体破坏神经元正常功能，导致轴突运输受损，最终使神经元死亡。tau 蛋白积累始于海马体和内嗅皮层，引发初始记忆问题和轻度认知障碍，随着疾病进展，tau 蛋白扩散到颞叶和新皮层，导致更明显的认知能力下降和行为改变。
- 线粒体功能障碍和活性氧生成：线粒体功能障碍在 AD 进展中起重要作用。在 AD 大脑中，Aβ 在线粒体中的积累会改变线粒体结构，减少三磷酸腺苷（ATP）生成，损害呼吸功能，增加氧化应激，并破坏线粒体动力学。神经元高度依赖线粒体产生能量，氧化磷酸化过程会产生活性氧（ROS）作为副产物。正常情况下，线粒体通过稳态机制维持平衡，防止 ROS 过度形成，但在 AD 中，氧化应激被认为在病理生理过程中起关键作用。Aβ 可触发线粒体 ROS 生成，导致细胞色素 c 释放和凋亡诱导因子释放，最终引起线粒体功能障碍、细胞凋亡和神经元死亡。
- 亚硝化应激：亚硝化应激由活性氮物种（RNS）的过度产生驱动，在 AD 进展中起重要作用。当一氧化氮（NO）与超氧阴离子结合时，会形成过氧亚硝酸盐，这是一种高反应性分子，会损害蛋白质、脂质和 DNA，导致神经元功能障碍。在 AD 中，RNS 水平升高，尤其是过氧亚硝酸盐，通过损害突触和线粒体功能，促进神经退行性变。Aβ 积累会增加 NO 产生，进一步加剧亚硝化应激，破坏细胞过程，促进 tau 蛋白过度磷酸化，导致神经原纤维缠结形成，加速神经元丧失和认知能力下降。
- 脂质过氧化：脂质过氧化是指脂质分子的氧化降解过程，当自由基从细胞膜中的脂质上夺取氢原子时开始，引发一系列反应，损害细胞膜。大脑因其高耗氧量、丰富的氧化还原金属离子、有限的抗氧化防御和高含量的多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别容易受到脂质过氧化的影响。脂质过氧化的一个显著副产物是 4 - 羟基 - 2 - 壬烯醛（HNE），它能与蛋白质中的组氨酸、赖氨酸和半胱氨酸等氨基酸形成共价键。研究表明，脂质过氧化增加会激活 β- 分泌酶 1（BACE1），导致 Aβ 生成增加。AD 患者海马体中 HNE - 组氨酸加合物水平升高与 tau 蛋白聚集增加有关，脂质过氧化和 Aβ 还能激活 c-Jun N 末端激酶（JNK）通路，导致神经元细胞死亡。
- 蛋白质氧化：细胞内蛋白质氧化的标志物包括蛋白质羰基和 3 - 硝基酪氨酸（3-NT）水平升高。这种损伤通常源于与超氧阴离子的相互作用，超氧阴离子可破坏蛋白质结构，活性氧（ROS）也会影响赖氨酸、脯氨酸和精氨酸等氨基酸侧链，形成蛋白质羰基。研究表明，活性物种可与半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸生成迈克尔加成物，形成晚期糖基化终产物（AGEs）。在 AD 中，顶叶小叶和海马体中的蛋白质羰基水平分别增加 37% 和 42%。先进的氧化还原蛋白质组学技术揭示了 AD 患者大脑中多种蛋白质的改变，此外，脑细胞中 ATP 水平降低可导致 tau 蛋白异常磷酸化，可能有助于 AD 的发病。
- DNA 损伤：DNA 存在于活细胞的线粒体（mtDNA）和细胞核（nDNA）中。研究表明，氧化磷酸化的副产物 ROS 以及化学物质和辐射等环境因素可损伤核 DNA 和线粒体 DNA。mtDNA 与氧化磷酸化过程密切相关，比 nDNA 更容易受到基因毒性损伤。tau 蛋白除了对微管稳定性至关重要外，还在保护神经元 DNA 免受氧化应激和 ROS 损伤方面发挥作用。tau 蛋白的改变会破坏这些保护机制，增加神经元，尤其是海马体中的神经元对 ROS 诱导损伤的敏感性。研究表明，ROS 可导致 DNA 损伤，促进 AD 进展。
- 神经炎症：神经炎症是指大脑中由感染、创伤或接触毒素引发的一系列复杂炎症反应。小胶质细胞和星形胶质细胞是这一过程的关键参与者，它们参与中枢神经系统（CNS）和神经元细胞内的炎症反应。在 AD 中，小胶质细胞的持续激活围绕着淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结，破坏了神经胶质细胞的正常稳态功能，促进了促炎状态，加剧了神经毒性。对 AD 的研究表明，血清和大脑样本中炎症介质如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6）、白细胞介素 -β（IL-β）和环氧化酶 - 2（COX-2）的水平升高。
阿尔茨海默病的现有疗法及其局限性
目前 AD 尚无治愈方法，但有多种治疗方案可用于控制症状并可能减缓疾病进展。现有治疗主要集中于缓解症状，针对神经递质失衡和神经退行性过程。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Rivastigmine），N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚（Memantine），单克隆抗体（mAb）如阿杜卡那单抗（Aducanumab），以及天然药物银杏叶（Ginkgo biloba）、石杉碱（Huperzine）等。
然而，当前疗法面临诸多挑战。大多数现有药物主要缓解症状，无法解决疾病的根本原因，不能阻止疾病进展。即使是新的疾病修饰疗法，如阿杜卡那单抗和仑卡奈单抗（Lecanemab），疗效也有限。阿杜卡那单抗的批准存在争议，仑卡奈单抗虽在减缓认知下降方面有一定前景，但益处有限且伴有严重风险，如脑肿胀和出血。此外，这些治疗通常需要复杂的给药方法，成本高昂，且在疾病早期给药效果最佳，这对早期准确诊断提出了挑战。因此，研究人员正在探索联合疗法、疫苗和基因疗法等潜在策略，纳米载体系统因能增强靶向药物递送、改善治疗效果和减少不良反应，在 AD 治疗中具有重要意义。
纳米载体系统在阿尔茨海默病中的应用
- 聚合物纳米载体：聚合物纳米载体是用于跨生物屏障（包括血脑屏障，BBB）运输治疗药物的系统，通常由天然或合成聚合物制成，尺寸在 10 - 1000nm 之间，能够有效穿越各种生理屏障。其可封装亲水性和疏水性药物，通过修饰表面（如连接抗体、表面活性剂或转铁蛋白），可增强向脑区的运输能力。例如，将药物如他伦氟硼（Tarenflurbil）封装在纳米载体（如固体脂质纳米颗粒，SLNs 和聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）纳米颗粒）中，能显著提高脑内递送。聚合物纳米载体还可用于递送神经保护化合物，如胡椒碱（PIP）和卡巴拉汀，且有望作为 AD 的诊断工具，但部分降解产物可能存在神经毒性风险。
- 脂质基纳米载体
- 脂质体：脂质体是由脂质双分子层组成的小而球形的囊泡，可封装亲水性和亲脂性药物，有利于跨越血脑屏障运输药物。例如，姜黄素负载的脂质体有助于减少淀粉样斑块形成并提供神经保护作用，卡巴拉汀封装在脂质体中经鼻给药，可延长药物释放时间、提高脑内生物利用度并减少给药频率。脂质体还可用于递送肽类药物，改善记忆功能，减少药物副作用。
- 脂质核心纳米载体（LCNs）：LCNs 具有固体脂质核心，尺寸通常超过 250nm，能提高药物稳定性和体内保留时间，有效递送脂溶性药物穿越生物屏障。研究表明，封装抗炎药吲哚美辛（IND）的 LCNs 可改善 AD 模型大鼠的记忆和迷宫表现，提高突触标记物水平，增加药物在脑内的浓度。负载胡椒碱的 LCNs 也能改善大鼠的认知功能，减少氧化应激。
- 立方液晶纳米颗粒（Cubosomes）：Cubosomes 是由生物相容性载体构成的液晶纳米结构颗粒，具有三维有序的脂质双分子层和两个水相通道，可封装多种生物活性成分。其具有控制药物释放和生物粘附的特性，是有前景的药物递送载体。例如，修饰后的 cubosomes 可实现高效的鼻 - 脑递送，减轻 AD 症状，还可用于口服药物递送系统，抑制 AD 进展。
- 纳米乳剂：纳米乳剂是热力学稳定的药物递送系统，粒径在 50 - 500nm 之间，可有效跨越血脑屏障，用于治疗神经系统疾病如 AD。例如，美金刚负载的纳米乳剂经鼻给药可绕过血脑屏障，具有良好的治疗效果，其他药物如盐酸多奈哌齐、石杉碱 A 负载的纳米乳剂也显示出增强的药物递送和治疗潜力。
- 纳米混悬剂：纳米混悬剂是用于疏水性药物的有效递送制剂，可通过多种途径给药。例如，多奈哌齐纳米混悬剂在大鼠中显示出增强的脑内吸收和生物利用度，且无明显毒性。美洛昔康纳米混悬剂可减少脑内炎症，在治疗神经退行性疾病包括 AD 方面具有潜力。
- 金属基纳米载体
- 金属纳米载体：金和二氧化硅纳米载体因独特性质在先进药物递送系统中具有潜力。金纳米载体生物相容性好、易于定制，可通过修饰配体、抗体或聚乙二醇（PEG）增强靶向性和延长循环时间。例如，与转铁蛋白配体结合的金纳米载体可有效穿越血脑屏障，增加治疗肽的递送，还可通过微波激活破坏淀粉样斑块。介孔二氧化硅纳米载体（MSNs）具有多孔结构，药物负载能力强，可通过封端抗体实现可控药物释放，与金属螯合剂结合可减少氧化应激，提高细胞存活率。
- 磁性纳米颗粒（NPs）：磁性纳米颗粒在脑疾病诊断和治疗中受到关注，其稳定性高、毒性低。在外部磁场作用下，磁性纳米颗粒可穿越血脑屏障并在脑内积聚，通过控制磁场可实现精确的药物递送。例如，开发的电磁致动器可引导基于磁铁矿的药物，荧光磁性纳米颗粒可用于监测其在脑内的分布，为 AD 的诊断和治疗提供有价值的信息。
- 共轭物和复合物
- NP 共轭物：将蛋白质、肽、抗体、DNA 等与纳米颗粒结合形成的复合纳米材料具有增强的性能。例如，工程化的肽 - 金纳米颗粒（AuNPs）可有效抑制 Aβ 蛋白聚集，双功能纳米颗粒（TQNP）系统可将治疗肽直接递送至 AD 病变部位，结合 PEG 化聚合物和 D - 肽的复合物可有效递送小干扰 RNA（siRNA），用于 AD 的基因治疗。
- 抗体连接的 NPs：研究设计出能特异性识别和量化与 AD 相关的有毒 Aβ 寡聚体的抗体，这些抗体可中和寡聚体，减少淀粉样蛋白沉积，有助于记忆细胞恢复。单克隆抗体如索拉珠单抗（Solanezumab）、巴匹珠单抗（Bapineuzumab）和克瑞扎珠单抗（Crenezumab）在靶向 AD 组织中的 Aβ 肽方面显示出潜力，创新的抗体 - 药物共轭物和配方也为治疗 AD 和其他炎症性疾病提供了新策略。
- 单壁碳纳米管（SWCNTs）：SWCNTs 是由碳片卷曲而成的空心圆柱形结构，具有疏水特性，可穿越细胞膜，可能通过神经轴突到达大脑。然而，其毒性存在争议，高剂量可能导致线粒体和溶酶体的超微结构损伤。研究表明，用乙酰胆碱包被的 SWCNTs 可改善 AD 模型小鼠的认知功能，且计算研究显示其可阻止 Aβ 蛋白聚集，在早期 AD 治疗中具有潜在优势，但需注意剂量调控。
- 树枝状聚合物：树枝状聚合物具有三维球形分支结构，纳米级尺寸、低多分散指数、高负载效率、高溶解性和生物相容性，是多功能的药物递送纳米载体。例如，氟哌啶醇负载的树枝状聚合物经鼻给药时，水溶性显著提高且所需剂量降低。聚酰胺胺（PAMAM）树枝状聚合物可有效破坏与 AD 相关的淀粉样原纤维，功能化的树枝状聚合物（如结合抗氧化剂或多糖涂层）可减少毒性，保护脑细胞，抑制淀粉样蛋白聚集。
- 无机 NPs：金和二氧化硅等无机 NPs 在 AD 治疗中显示出潜力，它们可穿越血脑屏障且无需表面修饰。金纳米颗粒可抑制淀粉样蛋白聚集，改善 AD 动物模型的记忆功能，二氧化硅纳米颗粒可增强细胞摄取，靶向细胞内淀粉样斑块，减少淀粉样蛋白沉积和氧化应激，但高剂量可能存在神经毒性。二氧化硅量子点（QDs）具有治疗和诊断双重功能，细胞毒性低，但免疫毒性和细胞毒性问题仍需关注。
- 纳米复合材料：许多 AD 治疗针对 Aβ 肽，同时 tau 蛋白通路也很关键。例如，负载亚甲蓝（tau 蛋白聚集抑制剂）的纳米复合材料可减少 tau 蛋白过度磷酸化和氧化应激，改善大鼠的记忆细胞保存。开发的纳米复合生物传感器可高灵敏度检测血清和脑脊液中的 tau - 441 蛋白，硒纳米复合材料可提高槲皮素的溶解度和血脑屏障穿透性，抑制 Aβ 斑块形成，纳米尺寸的交联蛋白簇可减少 Aβ 诱导的神经毒性和神经元损伤，保护海马神经元，增强小胶质细胞功能。
阿尔茨海默病药物的临床试验
目前，针对 AD 治疗的临床试验在多个治疗靶点和机制方面取得了显著进展。例如，评估重生玩偶作为治疗物品对 AD 或相关疾病患者护理益处的试验（NCT06396377）；探索深部脑刺激调节功能失调脑回路的试验（NCT03959124）；评价马赛替尼（masitinib）作为辅助药物治疗轻至中度 AD 的试验（NCT05564169）；比较非药物治疗与多奈哌齐治疗 AD 症状效果的试验（NCT04661280）；收集接受 FDA 批准的抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗患者信息的试验（NCT05999084）；评估甘特尼单抗（Gantenerumab）长期给药安全性、耐受性和疗效的试验（NCT04374253）等，但部分试验结果尚未公布。
阿尔茨海默病治疗药物的专利
AD 治疗主要侧重于症状管理，目前有多种药物选择，同时也在探索具有潜力的新方法和重新利用的药物。相关专利涉及 mRNA 递送（AU2024205165A1）、ApoE 调节（US20240287165A1）、淀粉样变性治疗（US8603487B2）、抗原构建（EP2465533
