Rhapsody-2：精准预测单氨基酸变异致病性，助力解析基因型 - 表型关系

理解错义突变或单氨基酸变异（SAVs）对蛋白质功能的影响至关重要。研究人员开展关于 SAVs 致病性预测的研究，开发出 Rhapsody-2 工具。它能精准预测 SAVs 致病性并阐释机制，有助于理解基因型 - 表型关系，推动精准医学发展。

　　理解单氨基酸变异（SAVs）对蛋白质功能的影响，对于揭示疾病的分子机制和设计合理的治疗方案至关重要。这里介绍一种机器学习工具 Rhapsody-2，它用于区分致病性和中性的 SAVs 。随着强大的结构预测工具 AlphaFold2 的出现，Rhapsody-2 在来自 ClinVar 数据库中对应 12094 种人类蛋白质的 117525 个 SAVs 的大规模数据集上进行训练。在训练算法中，Rhapsody-2 采用了一系列广泛的描述符，包括序列进化、结构、动力学和能量学特征。当将特定测试蛋白质（突变体）的所有 SAVs 排除在训练集之外时，Rhapsody-2 在 10 折交叉验证中达到了 0.94 的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）。与各种测试数据集的对比表明 Rhapsody-2 性能优异。虽然序列进化描述符在致病性预测中起主导作用，但基于结构动力学的描述符提供了机制解释。值得注意的是，参与变构通讯的残基，以及在高频运动模式下有明显波动或在软模式下受空间限制的残基，发生突变时通常会导致致病性。总体而言，Rhapsody-2 为准确预测 SAVs 的致病性和揭示其潜在机制提供了高效且透明的工具，从而推动了人们对基因型 - 表型关系的理解。