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射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）治疗棘手。研究人员开展针对血管紧张素样 1 受体（APLNR）的研究，解析了 CMF-019-APLNR-Gi信号复合物结构，开发新方法找到专属激动剂，为 HFpEF 治疗及 GPCRs 药物设计提供思路。
射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF）是一种普遍且复杂的综合征，由于它对传统药物治疗具有抗性，因此带来了重大的治疗挑战。血管紧张素样 1 受体（Angiotensin - like 1 Receptor，也称为 apelin 受体，APLNR）因在调节心血管功能方面的作用，成为治疗 HFpEF 的一个有前景的靶点。尽管内源性配体 apelin 具有心脏保护作用，但实现用于治疗的 G 蛋白偏向性激动作用仍是一个重大挑战。
在这项研究中，研究人员揭示了一种已报道的部分 Gi蛋白偏向性 APLNR 激动剂 CMF - 019 介导的偏向性信号转导通路，并开发了一种偏向性化学空间重塑方法，以识别针对 APLNR 的专属 G 蛋白偏向性激动剂。这些激动剂在体外和体内均表现出增强的 Gi蛋白偏向性功能和保护作用。研究结果不仅增进了对 APLNR 偏向性激动作用的理解，还为修饰和重塑其他 G 蛋白偶联受体（G Protein - Coupled Receptors，GPCRs）的偏向性化学格局建立了药物设计策略。此外，研究人员还测定了 CMF - 019 - APLNR - Gi信号复合物的高分辨率结构，并阐明了下游信号转导通路。这种通用的偏向性化学空间重塑方法是在广阔的化学空间中识别潜在药效基团和结合模式的有力工具，有助于找到针对 APLNR 的专属 Gi蛋白偏向性激动剂。
