改写转移性去势抵抗性前列腺癌全身治疗的新格局：ASCO 指南更新带来的曙光

本文为 ASCO 关于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）全身治疗的指南更新。通过系统回顾证据，给出基于先前治疗的多种治疗方案推荐，如雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）等，还涉及诊疗评估、健康公平等多方面内容。

　　

一、引言

转移性前列腺癌严重影响患者健康，2024 年预计新发病例多且死亡率高。本指南旨在评估转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）全身治疗的最佳证据并给出推荐，同时探讨相关诊疗问题，如诊断、基因检测、特殊类型前列腺癌治疗等。

二、指南问题

1. mCRPC 的治疗选择：依据先前在去势敏感性和 M0 期 CRPC 接受的治疗分层讨论，如先前接受雄激素剥夺治疗（ADT）单独治疗、ADT 联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）等不同情况的后续治疗方案。
2. 前列腺小细胞神经内分泌癌的治疗：包括初发或治疗中出现的该类型癌症的治疗选择，如顺铂或卡铂联合依托泊苷等方案。
3. mCRPC 全身治疗的疗效评估：涉及实验室检查，如前列腺特异性抗原（PSA）水平等；影像学检查，如 CT 胸部、腹部和盆腔（CAP）扫描、骨扫描等在评估疗效中的应用及频率。

三、方法

1. 目标人群和受众：目标人群为 mCRPC 患者，受众包括患者、肿瘤科医生、初级保健医生等相关医疗人员及护理人员。
2. 文献检索：采用综合检索策略，对多个数据库从起始时间至 2021 年 6 月 16 日进行检索，并创建每周更新的动态检索以获取新证据。
3. 指南制定过程：选取符合标准的 II 期或 III 期随机临床试验（RCTs），排除部分不符合要求的文献。多学科专家小组参与制定，通过多轮会议讨论，对证据质量和推荐强度进行评级。
4. 数据提取和质量评估：两名 reviewers 独立提取数据并评估试验偏倚风险，分歧通过协商和第三方 reviewer 解决。
5. 荟萃分析：在满足一定条件时进行荟萃分析，合并同类研究效应估计值。
6. 指南审查和批准：草案公开征求意见，专家小组审查后进行修改，最终经 ASCO 循证医学委员会（EBMC）审查批准。
7. 指南更新：ASCO 专家小组和工作人员将根据新文献决定是否更新指南。

四、结果

1. 纳入研究特征：共纳入 22 项试验，14707 名患者，中位年龄 70 岁。多数试验为 III 期，研究终点包括影像学无进展生存期（rPFS）、总生存期（OS）等，部分试验报告了健康相关生活质量数据。部分试验在 PFS 评估方面存在偏倚风险。
2. 证据质量评估：采用 Cochrane 偏倚风险评估工具和 GRADE 方法评估证据质量，结果以总结发现表呈现。
3. 证据总结：详细证据总结见数据补充材料。

五、推荐

1. 实践原则：明确 mCRPC 定义，建议对转移性前列腺癌患者尽早进行种系和体细胞检测；根据先前治疗等因素个性化治疗；持续 ADT 以维持睾酮去势水平；早期引入姑息和支持治疗；对骨转移患者使用骨保护剂；目前缺乏 mCRPC 治疗方案最佳排序的证据。
2. 不同治疗史患者的治疗推荐
   • 先前仅接受 ADT 治疗的患者：HRR 检测后，携带 BRCA1/2 改变者，推荐尼拉帕利 + 阿比特龙、奥拉帕利 + 阿比特龙或他拉唑帕利 + 恩杂鲁胺；其他 HRR 改变者，可考虑他拉唑帕利和恩杂鲁胺联合；无 HRR 改变者，推荐阿比特龙 + 泼尼松、恩杂鲁胺或多西他赛单药治疗。有症状的骨转移且无内脏转移患者，推荐镭 223；MSI - 高或 dMMR 患者，在其他治疗进展后推荐帕博利珠单抗；部分惰性疾病患者可考虑 sipuleucel - T；寡转移进展患者可考虑转移灶定向治疗。
   • 先前接受 ADT 和 ARPI 治疗的患者：携带 BRCA1/2 改变者，推荐奥拉帕利单药治疗；其他 HRR 改变者，可考虑奥拉帕利单药治疗；无 HRR 改变者，推荐多西他赛化疗或镭 223；部分患者可考虑 sipuleucel - T 或局部治疗。
   • 先前接受 ADT 和多西他赛治疗的患者：HRR 改变者，遵循相应推荐；无 HRR 改变者，推荐 ARPI（如阿比特龙 + 泼尼松或恩杂鲁胺）或卡巴他赛化疗；部分情况可使用镭 223 或帕博利珠单抗。
   • 先前接受 ADT、ARPI 和多西他赛治疗的患者：PSMA 阳性疾病推荐¹⁷⁷Lu - PSMA - 617，PSMA 阴性疾病可考虑卡巴他赛或镭 223；HRR 改变者，推荐奥拉帕利单药治疗；部分情况可使用镭 223 或帕博利珠单抗；疾病进展患者可考虑临床试验、卡巴他赛 + 卡铂、卡铂单药治疗、最佳支持治疗和临终关怀。
   
   
3. 前列腺小细胞神经内分泌癌的治疗推荐：一线治疗推荐顺铂或卡铂联合依托泊苷；特定基因改变患者可考虑卡铂联合卡巴他赛；铂类化疗进展后推荐参加临床试验；部分患者可考虑基于小细胞肺癌研究的其他治疗方案。
4. 疗效评估推荐：采用临床评估、血液检查（包括 PSA、血常规和生化指标）和影像学评估相结合的方式判断患者是否从全身治疗中获益；推荐使用 Tc99 骨扫描和 CT CAP 评估疾病进展，PSMA PET - CT 目前主要用于识别 PSMA 表达肿瘤。

六、讨论

1. 治疗进展：转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）治疗发展迅速，从单药 ADT 发展到多种联合治疗方案。但这也导致 mCRPC 治疗顺序指导的缺失，且临床试验 eligibility criteria 差异大，影响治疗方案选择。
2. 生物标志物检测的重要性：HRR 基因改变在 mCRPC 中常见，携带 BRCA1/2 改变的患者使用 PARPi 和 ARPI 联合治疗生存获益显著，因此早期生物标志物检测对优化 mCRPC 一线治疗至关重要。
3. 治疗顺序的争议：目前 mCRPC 治疗顺序数据有限，不同治疗顺序可能影响疗效。如阿比特龙序贯恩杂鲁胺比反向序贯临床疗效更好，但实际中二线 ARPI 使用仍较常见。
4. 新型治疗方法：¹⁷⁷Lu - PSMA - 617 等放射性药物为 mCRPC 患者提供了新选择，在一些研究中显示出延长 rPFS 和改善生活质量的效果，但仍需更多数据支持。转移灶定向治疗对部分 mCRPC 患者可能有益，但还需更多研究。
5. 神经内分泌前列腺癌的治疗：部分前列腺癌患者会转化为神经内分泌前列腺癌（NEPC），治疗通常借鉴小细胞肺癌方案，但缺乏大型前瞻性临床试验，二线治疗缺乏标准方案，建议患者参加临床试验。

七、研究局限性和未来研究方向

1. 局限性：本指南受限于临床试验数量和数据质量，纳入试验的纳入标准异质性大，无法进行全面荟萃分析；癌症特异性结局报告不一致，影响统计分析；试验中存在后续治疗和交叉治疗情况，可能低估 OS；不同亚组疗效报告不一致，未进行正式亚组分析。
2. 未来研究方向：需要开展个体患者数据荟萃分析，调整潜在混杂因素；随着前列腺癌治疗标准的快速发展，现有试验数据适用性面临挑战；许多新型疗法正在临床试验中评估，需及时纳入新证据。

八、患者和临床医生沟通

患者和临床医生在治疗过程中应考虑多方面因素，如疾病负担、治疗创新对生存和生活质量的影响、指南的作用、参与临床试验的重要性、治疗选择的复杂性、共同决策的必要性以及患者心理支持等。

九、健康公平性考虑

1. 健康差异现状：前列腺癌全球负担上升，不同地区发病率和死亡率差异显著。美国国内存在种族、民族、社会经济和地理等方面的健康差异，影响患者的预防、诊断、治疗和生存。
2. 影响因素：遗传和生物学因素、医疗保健获取差异、临床医生偏见等因素导致健康差异。
3. 解决措施：通过改善医疗保健获取、提供文化胜任力护理、开展公众意识运动、加强数据收集和政策倡导等措施解决健康差异问题。

十、合并多种慢性病

1. 挑战：为合并多种慢性病（MCC）的前列腺癌患者制定治疗建议具有挑战性，临床试验常排除这类患者，导致结果可靠性受限。
2. 应对策略：临床医生应综合考虑患者的所有慢性病制定治疗和随访计划，优化前列腺癌护理需要详细病史、患者教育和专科转诊等，同时需要照顾者和社区支持。

十一、成本影响

癌症患者自付治疗费用增加，可能影响治疗依从性。临床医生应在可行时讨论使用更便宜的替代方案。本指南涉及的治疗药物成本差异大，患者自付费用因保险和用药情况而异，且缺乏成本效益分析指导治疗选择。

十二、指南实施

ASCO 指南旨在广泛实施，指南制定过程中有社区医生参与评估实施可行性。本指南推荐表和相关工具便于实施，将广泛分发，同时强调癌症临床试验对改善癌症护理的重要性。

十三、其他资源

可通过 ASCO 官网、指南应用程序、播客等获取本指南的相关信息、更新内容和临床工具。ASCO 欢迎对指南提出反馈，以用于未来更新。