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这篇综述聚焦转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）联合治疗。虽多项研究证实联合疗法益处，但应用存在差距。文中探讨治疗现状、障碍，如地理、种族差异等，还提出改善策略，对优化 mHSPC 治疗意义重大。
引言
背景和目的
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗手段包括联合疗法，双药联合（doublet therapy）即雄激素剥夺疗法（ADT）与阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺或恩杂鲁胺等联合；三药联合（systemic triplets）则是在 ADT 和阿比特龙或达罗他胺基础上加入多西他赛。
尽管多项随机 III 期对照试验表明联合治疗对 mHSPC 有益，但这些疗法的应用仍存在显著差距。20%-60% 的患者未接受联合治疗，而 IRONMAN 登记处和一些学术医疗中心的数据显示，接受联合治疗的患者比例应在 75%-90%。对于体弱、预期寿命有限且明显不适合联合治疗的患者，ADT 单药治疗在临床上是合适的。
实际数据显示，联合疗法的使用情况差异很大，采用率在 9.3%-38% 之间。2022 - 2023 年，超过一半的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者此前未接触过 ARPI，只有约 10% 的患者接受过多西他赛治疗。年轻、白人、居住在城市且合并症较少的患者更易接受联合治疗。在美国，接受 ADT 加 ARPI 治疗与地理区域、临床科室（医学肿瘤学与泌尿学）以及专科护理的区域可及性（如放射肿瘤学家的密度）有关。地理、经济和实际障碍（如日程安排困难）导致治疗不一致，转移性前列腺癌患者的肿瘤基因检测使用率也较低。
一项针对肿瘤学家和泌尿科医生的调查确定了 mHSPC 患者未接受初始联合治疗的五个主要原因，包括对药物耐受性的担忧、认为缺乏试验证据、报销问题、经济考虑以及治疗时机（疾病早期或晚期）的不确定性 。
为解决这些差异，需要规范不同实践环境中的治疗方法，这就引出了如何更好地收集数据以及确保患者接受最合适和有效治疗的重要问题。前列腺癌基金会（PCF）发起该倡议，旨在联合行业利益相关者和该领域的领先专家，解决影响 mHSPC 循证治疗提供的关键问题。
关键目标
- 加速循证治疗的提供：确定策略，为所有晚期前列腺癌患者，尤其是 mHSPC 患者，加强循证治疗的及时提供。
- 提高对治疗未充分利用的认识：提高对 mHSPC 指南一致的联合治疗未充分利用及其对患者预后影响的认识。
- 支持质量改进：开发工具、策略和教育材料，支持转移性前列腺癌管理的质量改进，重点关注 mHSPC 联合疗法的使用。
- 促进教育并减少障碍：利用 PCF 及其行业合作伙伴的影响力，促进对转移性前列腺癌标准治疗的教育，并减少实施障碍。
- 探索未来感兴趣的领域：评估转移性前列腺癌管理的未来方向，包括 mHSPC 联合疗法的全球使用、前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描对治疗的影响、放射性配体治疗的顺序、聚 ADP - 核糖聚合酶（PARP）抑制剂（无论是基于生物标志物驱动还是广泛应用）的作用以及免疫疗法在该患者群体中的潜在未来。
过程
该倡议的成员来自 PCF（召集者）、制药和生物技术公司（核心赞助商）、学术界、退伍军人事务部（VA）卓越中心、社区肿瘤学 / 大型泌尿科集团实践协会（LUGPA）以及患者倡导者。其过程包括每两个月举行一次虚拟会议，每年举行三次面对面会议，这些会议与 PCF 务虚会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会（Genitourinary ASCO）等重大活动同时举行。主要成果包括本关于 mHSPC 联合治疗方法的白皮书，以及一篇基于实时荟萃分析的综述文章，该文章总结了公开可用的数据，并将评估 mHSPC 护理中的差异，由 PCF 汇总相关信息。
术语
医学术语对晚期前列腺癌的患者护理、沟通和认知有重要影响。像 “去势敏感” 或 “去势抵抗” 前列腺癌这样的术语可能会产生负面影响，建议用 mHSPC 和雄激素剥夺抵抗性前列腺癌等较少污名化的术语替代，以规范语言、减少混淆，并更好地反映当前对疾病状态和治疗的理解。同时，提议用 ARPI 作为针对雄激素受体通路疗法的统一术语，避免使用可能过时的 “新型” 或 “第二代” 等术语。语言还会影响治疗的采用和患者的预后，像 “治疗强化” 这样与高风险疗法相关的术语，可能会阻碍 mHSPC 中 ADT 与 ARPI 或化疗等已证实可延长生命的联合疗法的使用。“双药疗法” 或 “三药疗法” 等术语可能会被误解，随着新的治疗组合出现，应采用避免数字描述的术语，以适应未来的治疗进展，促进以患者为中心的护理。
最新技术和获益证据
多项关键临床试验，如 CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、TITAN、ARANOTE、PEACE - 1 和 ARASENS 等，展示了联合疗法的益处，重塑了 mHSPC 的标准治疗。生物标志物驱动的试验，如 TALAPRO - 3、AMPLITUDE、CAPItello - 281 和 PSMAddition 等，推动了个性化治疗方法的发展。
在治疗选择方面，ADT 单药治疗仅适用于特定的体弱且合并症严重限制预期寿命的患者。ADT 加 ARPI 的双药联合适用于大多数患者，而 ADT 联合多西他赛和 ARPI 的三药疗法在肿瘤学结局上优于 ADT 加多西他赛，有效取代了后者。这些进展使 mHSPC 患者生存期延长，但随着有效疗法增多，确保公平获得治疗对提高所有患者的生存率和生活质量至关重要。
联合疗法也会带来相关不良事件，如骨折和心血管事件风险增加，因此对这些不良事件进行适当监测和治疗至关重要。骨修饰剂可延迟晚期前列腺癌患者骨骼相关事件的发生，当前指南推荐使用，但实际应用率较低。
多项阳性试验的荟萃分析一致证明了联合疗法治疗 mHSPC 的有效性，但这些研究存在异质性，包括纳入标准不同、患者群体多样和对照治疗不同，这表明统一的治疗方法可能并不适合所有患者。而且，ADT、多西他赛和 ARPI 联合治疗与 ADT 加 ARPI 治疗之间缺乏直接的头对头比较，增加了治疗选择的复杂性。为此开发了实时网络荟萃分析，为临床医生在面对不同患者情况和治疗选择时提供帮助，该模型还可用于分析联合疗法使用的真实世界证据，优化患者预后。
真实世界证据护理模式
学术医疗中心
IRONMAN 研究是一项全球登记研究，涵盖了来自澳大利亚、非洲、欧洲、南美洲和北美洲的 1184 名 mHSPC 患者，为了解真实世界治疗模式提供了有价值的信息。数据显示，ARPI 的使用在不同地区差异显著，美国的采用率高于其他国家，而其他国家 ADT 与 ARPI 联合治疗的使用率相对较低。随着时间推移，ADT 联合阿比特龙的使用有所下降，而 ADT 联合恩杂鲁胺或阿帕他胺的使用呈上升趋势，这体现了 mHSPC 治疗格局的变化，强调了了解地区治疗差异以优化患者预后的重要性。
大型社区数据库
一项针对美国 mHSPC 双药联合治疗（doublet therapy）使用情况的研究，利用了 ConcertAI 医学肿瘤学数据库（包含 1570 名患者，85% 接受双药联合治疗）和 AQUA 泌尿科实践登记处（包含 1866 名患者，30% 接受双药联合治疗）的数据。研究发现，不同科室的实践模式存在显著差异，医学肿瘤学实践中双药联合治疗的使用率在 67%-88% 之间，而泌尿科实践中为 24%-33%，且这一比例因美国人口普查区域而异。
地理差异也很明显，中西部、东北部和西部的采用率高于南部地区。临床实践类型（医学肿瘤学与泌尿学）和专科护理的区域可及性（如放射肿瘤学家的密度）显著影响患者接受双药联合治疗的可能性，这突出了地理和系统因素对治疗可及性的持续影响，以及针对性区域干预以解决护理差异的必要性。
VA 数据对治疗利用和生存的启示
VA 数据为了解美国退伍军人中初发转移性前列腺癌的结局提供了关键见解，展示了在平等获得医疗服务环境中先进疗法的使用和生存情况。一项对 2012 - 2021 年治疗的 5006 名退伍军人的研究表明，治疗模式随时间发生了显著变化。自 2017 年起，ARPI（主要是阿比特龙）的使用增加，ADT 单药治疗的依赖减少。自 2020 年起，超过 50% 的患者接受了联合治疗，如 ADT 联合多西他赛或 ADT 联合 ARPI，这些联合治疗与 ADT 单药治疗相比，总体生存率有所提高，强调了联合治疗的益处。
这些数据体现了临床实践如何不断发展以整合循证进展，尤其是 ARPI 和联合疗法的采用。这不仅突出了改善先进治疗可及性的重要性，还强调了持续研究以优化退伍军人社区中不同人群护理的必要性，为大型医疗系统如何通过系统实施先进的前列腺癌治疗来解决差异和改善结局提供了范例。
护理障碍
IMPLEMENT 研究采用实施科学方法，研究了 mHSPC 联合治疗的障碍。该研究发现一线联合治疗（以前称为治疗强化）未充分利用的原因包括医生知识差距、对治疗成本的担忧、过早用尽治疗方案的预期遗憾以及倾向于将某些治疗保留到后期阶段 。另一项对 107 名治疗 617 名 mHSPC 患者的美国医生的调查也显示，联合治疗使用的障碍包括对指南和已发表的疗效及安全性数据缺乏了解。同时，也确定了一些促进双药或三药全身治疗的因素，如对临床试验数据更熟悉、有强化一线治疗的习惯、跨学科合作以及强大的临床工作人员支持。这些结果强调了针对性干预以解决这些障碍并促进 mHSPC 治疗中循证联合疗法采用的必要性。
种族差异
在美国，前列腺癌的发病率和临床结局存在种族和民族差异。黑人男性受前列腺癌影响的比例过高，与其他群体相比，更有可能在年轻时被诊断出患有更晚期的疾病。
然而，在现实世界中，美国 VA 和医疗保险数据库的数据表明，mHSPC 的黑人患者与白人患者相比，总体生存率可能相当甚至更高。在多个大型前列腺癌数据集的对比中，不同队列呈现出不同结果，在 SEER 队列中，黑人在诊断后 10 年前列腺癌特异性死亡率比白人增加 0.5%，而在 VA 队列中无差异，在放射治疗肿瘤学组队列中风险更低 。其他已发表的数据集也有类似发现。
目前前列腺癌试验未能准确纳入患有该疾病的不同人群。美国约 14.4% 的人口是黑人，但黑人患者在治疗试验中仅占 6.7%，在所有前列腺癌试验参与者中占比不到 5%。在 286 项随机前列腺癌临床试验的荟萃分析中，黑人参与者仅占 11%，与其疾病负担不成比例。临床试验对药物开发和临床实践变化至关重要，少数群体在临床试验中的代表性不足会对癌症护理产生负面影响，加剧不平等。
造成临床研究中种族差异的因素包括对医疗系统和临床研究的普遍不信任、对临床试验缺乏认识和接触机会、研究团队中缺乏多样化代表、医疗服务提供者的教育不足或存在偏见以及医疗服务可及性问题。
目前正在进行前瞻性研究，以了解和改善前列腺癌黑人患者的结局。其中，PANTHER 研究（Prospective study of Apalutamide and Abiraterone Acetate iN ChemoTHerapy - Na?ve mEn with mHSPC Stratified by Race）评估了接受阿比特龙和阿帕他胺治疗的 mHSPC 黑人和白人患者。该研究假设初治的 ARSI 前列腺癌黑人患者可能比白人患者从这种联合治疗中获得更大的临床益处，中期结果显示黑人患者的临床结局优于白人患者，这与 Abi Race 研究的先前发现一致。这些结果强调了研究前列腺癌中与血统相关的生物学差异的重要性，以及在前瞻性试验中纳入足够数量不同背景患者以识别和解决不同种族和民族结局差异的迫切需求。
患者倡导和健康政策
患者倡导和健康政策在解决 mHSPC 护理差异、促进公平获得循证治疗方面发挥着至关重要的作用。倡导工作应聚焦于提高对有效疗法未充分利用情况的认识，尤其是在服务不足的人群中，并解决地理、经济和系统等方面的障碍。
与患者倡导组织（如 PCF、ASCO 和美国癌症协会）以及健康政策倡议和公私合作伙伴关系（如 VA 和 PCF 之间的合作）合作，有助于推动教育资源的开发，改善临床试验的可及性，并支持医疗系统采用符合指南的护理。政策建议应优先考虑公平的资源分配，鼓励多学科护理模式，并倡导针对性的干预措施以缩小治疗差距。这些努力对于确保所有患者，无论其人口统计学或地理因素如何，都能从 mHSPC 治疗的进展中受益，最终提高生存率和生活质量至关重要。
总体而言，目前 mHSPC 患者对指南推荐的联合疗法的利用并不理想。PCF 领导的这项倡议旨在汇聚关键行业利益相关者和领先专家，解决为这些患者提供循证护理的关键挑战。为减少现有差异，规范不同临床环境中的治疗方法至关重要。为此提出了一项全面的传播和实施计划，包括 PCF、VA 和大型泌尿科集团实践（LUGPA）等关键组织的针对性举措。PCF 及其数字平台 UroToday 还将牵头进行全球知识传播，以覆盖国际受众。通过这些合作努力，旨在确保研究结果能够在国家和全球层面有效地传达、采用并融入临床实践。
