心脏手术中医院与临床医生操作差异对术后急性肾损伤的影响：探寻潜在干预靶点

本文通过对 8 家美国医院 23389 名心脏手术患者的队列研究，发现术后急性肾损伤（AKI）发生率在不同医院和医生间存在差异。高血管活性药物输注率与 AKI 风险增加相关，高红细胞输注率则与之呈负相关，为预防 AKI 提供了干预方向。

　　

一、研究背景

在美国，每年约有 30 万患者接受心脏手术，其中近 30% 会发生急性肾损伤（AKI） 。心脏手术后发生 AKI 的患者，会额外增加 3 - 4 天的重症监护病房住院时间，多花费 10000 美元的医疗费用，死亡风险更是高达 8 倍 。即便 80% - 90% 的心脏术后 AKI 被认为是轻度的，但仍会导致医疗费用大幅增加和不良预后 。由于 AKI 发生后缺乏循证治疗方法，目前多数研究和质量改进工作都聚焦于 AKI 的预防。虽然部分围手术期实践与预防 AKI 的关系已通过随机临床试验和质量改进计划进行了评估，但多数研究主要关注术后护理。手术室环境中的血流动力学优化干预可能对 AKI 有重要影响，然而手术室中各种临床决策在 AKI 发生中的作用尚不清楚。基于对心脏手术后重症监护病房患者的观察性研究，手术室中可能与 AKI 相关的操作包括使用血管活性药物（如血管收缩剂、正性肌力药物）、输注同源红细胞（RBC）以及液体输注等。因此，本研究旨在量化心脏手术中临床医生和医院层面的血流动力学及复苏操作的差异，并确定它们与 AKI 的关系。

二、研究方法

1. 研究设计与数据来源：本队列研究经密歇根大学医学院机构审查委员会批准，因研究对参与者风险极小，故豁免知情同意。研究方案和统计分析计划在同行评审论坛获批并预先注册（开放科学框架），遵循使用常规收集观察数据的研究报告（RECORD）指南。数据来源于多中心围手术期结果组数据集，并与 8 家医院的胸外科医师协会成人心脏外科数据库（STS - ACSD）进行本地整合。详细说明了本地电子健康记录（EHR）数据和 STS - ACSD 数据的采集、验证、安全传输及质量审核方法。收集患者种族和民族特征，用于评估研究暴露和结果在不同种族和民族亚组中的差异，以及研究结果的普适性。
2. 研究人群与主要结局：研究对象为 2014 年 1 月 1 日至 2022 年 2 月 1 日期间，年龄 18 岁及以上接受心脏外科手术的成年患者，包括冠状动脉搭桥术、瓣膜修复或置换术、胸主动脉手术等，若患者接受多项手术，仅纳入首次手术病例。主要结局为根据 KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）国际指南中肌酐标准定义的 1 期及以上 AKI，即术后 48 小时内血清肌酐水平较基线升高至少 0.3mg/dL 或 7 天内升高至少 50%。
3. 医院和临床医生层面的手术室血流动力学及复苏操作：预设的暴露变量包括血管收缩剂输注（去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、血管加压素和血管紧张素 II）、正性肌力药物输注（肾上腺素、米力农、多巴酚丁胺和多巴胺）、RBC 输注以及液体输注量 。临床上显著的正性肌力药物和血管收缩剂暴露定义为术中输注持续时间≥60 分钟，输血暴露定义为术中任何同源 RBC 输注，液体暴露定义为术中给予的晶体液和胶体液总量（不包括血液制品、体外循环预充量和超滤量）。将每项医疗操作作为医院或临床医生层面的特征，与数据集中所有其他临床医生或医院相比，按使用率的低（低于中位数）或高（等于或高于中位数）进行分层。临床医生主要指主麻醉医师（即参与手术时间最长的麻醉医师），同时将主刀医师作为敏感性分析的对象。
4. 风险调整：考虑到术前手术和患者基线特征可能对手术室操作和 AKI 结局产生影响，基于病理生理过程和临床意见，选取这些特征进行风险调整，相关数据分别从 STS - ACSD 和多中心围手术期结果组数据库中收集。
5. 数据处理：对于每个变量，按照各登记处的最佳实践处理缺失值和异常值。通过直方图、Q - Q 图、箱线图和描述性统计评估结局变量的正态性、对称性和潜在异常值，采用 Tukey - Fences 方法识别并去除极端值。由于所有符合纳入标准的变量缺失率均≤5%，故采用完全病例分析。
6. 统计分析：2024 年 10 月至 2025 年 2 月使用 SAS 9.4 版和 R 4.2.1 版进行统计分析，双侧 P＜0.05 为具有统计学意义。通过标准化差异评估混杂因素在暴露组（手术室操作低使用率和高使用率的临床医生和医院）间的分布，利用 Pearson 相关系数和方差膨胀分析评估多重共线性。根据分析结果选择最终的简约协变量集，用于 AKI 结局风险调整。构建零广义线性混合模型，使用修正的组内相关系数（ICC）评估患者、临床医生和医院各层面在手术室操作总变异中的相对贡献，采用中位数优势比（OR）比较不同临床医生或机构给予特定手术室操作的几率。构建具有 logit 链接函数的广义线性混合模型，计算不同临床医生和医院中发生 1 期 AKI 的调整后 OR。进行多项敏感性分析，以检验研究结果对建模策略、协变量和结局定义变化的稳健性。

三、研究结果

1. 基线特征：在审查的 28679 例心脏手术病例中，23389 例符合纳入标准。临床医生包括来自 8 家不同地理区域医院的 198 名主麻醉医师。患者平均（SD）年龄为 63（13）岁，女性占 31.1%，男性占 68.9%。常见的心脏手术包括瓣膜修复或置换术（61.0%）、冠状动脉搭桥术（43.4%）和主动脉手术（18.3%），多数麻醉护理模式为主麻醉医师监督麻醉住院医师（79.2%）。在研究人群中，20.4% 的患者发生了 1 期及以上 AKI，其中 4.3% 为 2 期及以上，1.1% 为 3 期。不同医院的 AKI 发生率在 11.7% - 32.8% 之间，中位数（IQR）为 21.7%（15.5% - 27.2%）；不同临床医生的 AKI 发生率中位数（IQR）为 18.1%（10.1% - 23.7%）。与未发生 AKI 的患者相比，发生 AKI 的患者合并症更多，接受紧急或急诊手术的比例更高，体外循环时间更长，术前估计肾小球滤过率和血红蛋白浓度更低。AKI 患者术后 30 天全因死亡率为 4.9%，显著高于未发生 AKI 患者的 0.7%。
2. 血流动力学和复苏操作：医院层面的操作情况为，正性肌力药物输注占总手术时间的中位数（IQR）为 16.3%（11.8% - 21.0%），血管收缩剂输注为 40.7%（22.8% - 58.8%），液体输注量为 2.8L（2.0 - 3.3L），RBC 输注率为 18.1%（12.7% - 19.7%）。临床医生层面的操作情况为，正性肌力药物输注占总手术时间的中位数（IQR）为 14.1%（10.5% - 19.5%），血管收缩剂输注为 36.3%（23.9% - 53.3%），液体输注量为 3.0L（2.0 - 3.6L），RBC 输注率为 15.6%（8.8% - 21.2%）。未调整模型显示，每种手术室操作在临床医生和医院层面均存在差异，正性肌力药物输注、血管收缩剂输注、RBC 输注和液体输注量的 ICC 在临床医生和医院层面各不相同。
3. 缺失数据：研究人群中，11.6% 的患者存在缺失数据，主要涉及术前平均动脉压、左心室射血分数和国际标准化比值等。缺失数据导致多水平模型的完全病例分析队列包含 20672 例患者。与数据完整的病例相比，有缺失数据的病例更常出现低血管收缩剂和液体输注操作，但这种差异未对多变量模型队列产生显著影响。
4. 多变量分析：由于医院和临床医生层面因素解释了每种操作总方差的 5% 以上，故采用多水平多变量建模方法。考虑到各操作间存在共线性，为分析与 AKI 主要结局的调整关联，针对每个临床医生和医院层面的操作创建了单独的嵌套多水平模型。调整患者和围手术期特征后，结果显示，在正性肌力药物输注率高的医院，患者发生 AKI 的几率更高（调整后 OR [AOR]，1.98；95% CI，1.18 - 3.33；P = 0.01）；而在 RBC 输注率高的临床医生处，患者发生 AKI 的几率更低（AOR，0.89；95% CI，0.79 - 0.99；P = 0.03） 。其他医院和临床医生层面的操作与 AKI 无独立关联。敏感性分析结果与主要分析相似。

四、讨论

1. 研究结果的一致性与新发现：本研究中 20.4% 的心脏术后 AKI 发生率及更严重 AKI 的发生率与先前类似队列研究结果一致。研究观察到临床医生和医院层面在 AKI 发生率和手术室操作上存在差异，且调整后发现正性肌力药物输注率高的医院 AKI 发生率更高，RBC 输注率高的临床医生处 AKI 发生率更低。
2. RBC 输注结果的深入探讨：临床医生层面 RBC 输注率与 AKI 的关系，需结合以往关于限制性和宽松输血策略的随机临床试验来解读。这些试验中，输血策略对 AKI 结局的影响不一，且存在研究局限性，如基于血清血红蛋白浓度阈值的标准化输血方案、对 AKI 定义不同且作为次要结局、聚焦术后输血等。本研究 RBC 输注结果的置信区间接近无显著性，虽需谨慎解读，但提示手术室优化输血操作可能不同于术后输血，可能与术中急性失血、体外循环相关病理生理过程影响肾脏氧供和氧化应激有关。未来研究可探索更细致的目标导向输血策略，综合考虑更多因素，评估输血对肾脏氧供、心肌缺血及氧化应激的影响，同时考虑除 AKI 外的其他竞争风险结局。
3. 医院层面操作的重要性：与临床医生层面操作相比，医院层面操作在总操作变异中占比更大，效应量也更大，如高正性肌力药物输注率与 AKI 独立相关。这表明医院层面的操作受医院政策和质量改进计划支持，可能比受培训、经验和教育影响的临床医生层面操作更重要。医院间正性肌力药物输注差异较大，提示可探索以患者为中心的医院层面政策和质量改进计划对正性肌力药物输注的影响。
4. 研究对以往工作的改进：本研究弥补了以往研究的两个关键不足。一是明确区分了医院和临床医生层面操作差异对患者结局的影响，发现医院层面操作变异与 AKI 结局的关联更稳健；二是通过多中心整合细致的术中 EHR 数据和强大的心脏外科注册数据，克服了单一 EHR 数据质量问题导致的潜在误导性关联，实现更精准的风险调整。
5. 研究的局限性：本研究存在多方面局限性。尽管进行了全面的风险调整，但仍无法排除残留混杂和缺失数据导致的偏倚。研究仅关注 4 种预设的手术室操作，可能存在其他影响 AKI 结局的操作未被研究，且未对多个独立模型进行家族性误差率调整，无法对所有操作与 AKI 的关系进行统一假设检验。多变量调整未评估操作与竞争风险的关联，研究未纳入社区医院和美国以外的医院，可能限制了研究结果的普适性。

五、研究结论

在这项美国多中心心脏手术患者队列研究中，发现医院和临床医生在正性肌力药物输注和 RBC 输注方面的差异与 AKI 相关。这些差异为研究降低 AKI 风险的策略提供了方向，未来需要进一步开展大规模研究，探索以患者为中心的术中干预措施，明确影响临床医生和医院层面操作改变的因素，以更好地预防心脏术后 AKI 的发生。