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本文通过回顾性队列研究，利用监测、流行病学和最终结果 - 医疗保险（SEER - Medicare）链接数据，分析了 2010 - 2019 年确诊为 ERBB2 阳性乳腺癌的老年医疗保险受益人的数据，发现 ERBB2 靶向治疗的种族和民族差异随时间缩小，但仍存在问题，值得关注。
一、研究背景
乳腺癌是美国女性中最常见的癌症类型。尽管黑人女性和白人女性的乳腺癌发病率相似，但黑人女性的乳腺癌死亡率却特别高，年龄调整后的死亡率比非西班牙裔白人女性高出 40%。此外，黑人女性和西班牙裔女性不太可能接受符合指南的乳腺癌治疗，这可能导致不同的临床结果和死亡率差异。
大约 15% - 25% 的乳腺癌被归类为 ERBB2（以前称为 HER2 或 HER2/neu）阳性，这种类型的乳腺癌与侵袭性肿瘤行为相关。自 1998 年美国食品和药物管理局（FDA）批准曲妥珠单抗（trastuzumab）以来，它一直是 ERBB2 阳性乳腺癌患者的标准治疗药物，此后又有其他 ERBB2 靶向疗法获批。然而，先前研究表明，在获得 ERBB2 靶向疗法方面存在种族和民族差异，黑人女性的治疗率低于白人女性。但这些数据较为陈旧，2011 年后对种族和民族差异的研究有限，且未评估除曲妥珠单抗外的新型 ERBB2 靶向疗法的使用情况，也没有研究关注这些疗法使用趋势随时间的变化。
实现 ERBB2 阳性乳腺癌的药物公平性（pharmacoequity），即确保所有患者公平获得治疗，至关重要。明确现有差异是否与种族和民族少数群体延迟采用或长期获取差距有关也很关键。本研究旨在探讨老年局部或区域性 ERBB2 阳性乳腺癌患者中，不同种族和民族对 ERBB2 靶向疗法的接受情况及随时间的变化，假设种族和民族少数群体的患者接受 ERBB2 靶向疗法治疗乳腺癌的比例持续较低。
二、研究方法
- 数据来源和研究队列：使用监测、流行病学和最终结果 - 医疗保险（SEER - Medicare）链接数据库，确定 2010 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间诊断为原发性 ERBB2 阳性乳腺癌的按服务收费的受益人。该研究经范德堡大学医学中心机构审查委员会审查，因研究在无知情同意豁免的情况下难以实际开展，故获得豁免，并遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
符合条件的患者需满足：诊断时年龄在 66 岁及以上，诊断后至少存活 12 个月，在诊断前后 12 个月内持续参加医疗保险 A 部分和 B 部分，且诊断时为局部或区域性疾病。排除在死亡或尸检时诊断、参加健康维护组织计划的受益人。ERBB2 状态依据乳腺亚型变量定义（即 ERBB2 阳性 / 激素受体阳性和 ERBB2 阳性 / 激素受体阴性疾病）。
- 研究结果：主要结果是在诊断为 ERBB2 阳性乳腺癌后的 12 个月内接受任何临床医生给予的用于辅助治疗的 ERBB2 靶向疗法，包括基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（pertuzumab）的产品、它们的组合以及 ado - 曲妥珠单抗艾坦新（ado - trastuzumab emtansine），通过医疗保健通用程序分类系统代码识别至少 1 份医疗保险 B 部分的品牌名或生物类似药 ERBB2 靶向疗法索赔。
- 自变量和协变量：关键自变量为种族和民族，分为非西班牙裔黑人或非裔美国人（简称黑人）、西班牙裔和非西班牙裔白人（简称白人）。因样本量有限，未评估美国印第安人或阿拉斯加原住民以及亚裔或太平洋岛民受益人的情况。协变量包括诊断时年龄、性别、人口普查区域、诊断年份、诊断时的分期（局部或区域）、激素受体状态、医疗合并症（使用 Klabunde 修改的 Charlson 合并症指数在诊断前 12 个月测量）以及医疗保险 D 部分低收入补贴状态。
- 统计分析：使用 χ2 检验比较不同种族和民族群体的人口统计学和临床特征。采用修正的 Poisson 回归和稳健误差方差评估种族和民族与接受 ERBB2 靶向疗法之间的关联，估计研究期间及每 2 年间隔内接受治疗的概率。模型调整了受益人的健康状况和地理区域。进行了多项敏感性分析，包括将队列限制为女性患者、限制为诊断为 I 至 III 期疾病的受益人以及调整社会经济地位变量。所有分析使用 SAS Studio 9.4 版本，双侧 P < 0.05 被认为具有统计学意义。
三、研究结果
- 队列特征：2010 年至 2019 年，共纳入 12765 名诊断为 ERBB2 阳性乳腺癌的医疗保险受益人，中位年龄 74（69 - 80）岁，99.2% 为女性。其中 8.1% 为黑人，6.9% 为西班牙裔，85.0% 为白人。总体上，54.2% 的患者在诊断后 12 个月内接受了 ERBB2 靶向疗法。大多数受益人诊断为局部阶段癌症（65.5%），激素受体阳性疾病（73.3%），诊断前无其他医疗合并症（58.7%）。除性别和诊断年份外，黑人、西班牙裔和白人受益人的所有人口统计学和临床特征均存在显著差异。
- 不同种族和民族接受 ERBB2 靶向疗法的情况：研究期间，各群体 ERBB2 靶向疗法使用率较低，但呈上升趋势。总体接受比例从 2010 - 2011 年的 41.3% 增加到 2018 - 2019 年的 64.3%。2010 - 2020 年，白人患者接受治疗的比例为 54.7%，黑人患者为 51.3%，西班牙裔患者为 50.5%。与白人受益人相比，研究期间黑人（调整后风险比 [ARR]，0.93；95% 置信区间 [CL]，0.87 - 0.98）和西班牙裔（ARR，0.88；95% CL，0.82 - 0.93）受益人接受治疗的可能性较低。
从 2010 - 2011 年到 2018 - 2019 年，黑人受益人的治疗接受率从 36.5% 增加到 63.9%，西班牙裔从 32.5% 增加到 70.3%，白人从 42.5% 增加到 63.9%。在调整模型中，2010 - 2011 年，黑人（ARR，0.81；95% CL，0.68 - 0.97）和西班牙裔（ARR，0.75；95% CL，0.62 - 0.92）受益人比白人更不容易接受治疗；到 2018 - 2019 年，黑人（ARR，0.97；95% CL，0.87 - 1.08）和西班牙裔（ARR，1.05；95% CL，0.95 - 1.16）受益人的种族和民族差异在接受治疗方面不再具有统计学意义。
- 特定 ERBB2 靶向疗法的使用趋势：随着时间推移，所有受益人中各种 ERBB2 靶向疗法的使用发生变化，2010 - 2011 年所有患者均接受曲妥珠单抗治疗，到 2018 - 2019 年，50.0% 的患者接受曲妥珠单抗，45.5% 的患者接受联合治疗（如曲妥珠单抗加帕妥珠单抗）。不同种族和民族的使用情况也有所不同，2010 - 2011 年所有种族和民族的患者均接受曲妥珠单抗治疗，2018 - 2019 年，48.7% 的黑人患者、46.6% 的西班牙裔患者和 50.4% 的白人患者接受曲妥珠单抗治疗。
- 与接受 ERBB2 靶向疗法相关的协变量：在二次分析中，发现与 69 岁及以下的受益人相比，80 岁及以上的受益人接受治疗的可能性更低（ARR，0.46；95% CL，0.44 - 0.49），且这种低可能性在 2010 - 2011 年（ARR，0.42；95% CL，0.36 - 0.49）到 2018 - 2019 年（ARR，0.52，95% CL，0.47 - 0.58）持续存在。与东北部居民相比，南部居民接受治疗的概率更低（ARR，0.70；95% CL，0.67 - 0.73），但这种区域差异在 2010 - 2011 年（ARR，0.47；95% CL，0.41 - 0.54）到 2016 - 2017 年（ARR，0.96；95% CL，0.90 - 1.03）逐渐缩小。
- 敏感性分析：将队列限制为女性受益人、评估诊断为 I 至 III 期癌症的受益人并调整社会经济地位后，结果与主要分析一致。
四、讨论
- 研究结果的意义：在这项针对 2010 - 2019 年确诊为 ERBB2 阳性乳腺癌的老年医疗保险受益人的队列研究中，观察到随着时间推移，接受 ERBB2 靶向疗法的种族和民族差异逐渐缩小。黑人受益人与白人受益人在治疗接受率上的差异从 6% 降至 0%，西班牙裔与白人的差异从 10% 降至 - 6%（虽无统计学意义，但趋势值得关注）。总体接受治疗的比例从 2010 - 2011 年的 41.3% 增加到 2018 - 2019 年的 64.3%，但仍有相当比例的受益人未接受指南推荐的治疗，这令人担忧。
- 与先前研究的对比：先前关于医疗保险受益人中接受曲妥珠单抗的种族和民族差异的研究结果不一。本研究通过评估随时间的差异变化，为文献提供了新证据，表明随着 FDA 对这些疗法的批准和可用性增加，差异在缩小。
- 差异缩小的原因及未解问题：差异缩小可能主要归因于美国南部成功缩小了接受 ERBB2 靶向疗法的差距。但仍需进一步研究确定导致差异缩小的策略和实践，以及新型 ERBB2 靶向疗法和生物类似药的可及性是否对此有贡献。
- 低治疗使用率的原因：即使在研究后期，ERBB2 靶向疗法的总体使用率仍然较低。可能原因包括诊断时年龄（80 岁及以上的受益人接受治疗的可能性较低）、临床医生的隐性偏见、对有心脏危险因素和 / 或合并症患者开药的顾虑、患者的治疗偏好、结构因素（如保险覆盖和费用分担、可靠的交通、医疗肿瘤学家短缺导致就医困难）以及其他社会健康决定因素（如健康素养和对医疗系统的不信任）。
- 研究的临床意义：ERBB2 靶向疗法是 ERBB2 阳性乳腺癌临床实践指南中的标准治疗方法。早期研究表明，乳腺癌治疗延迟 3 - 6 个月与较差的生存率相关，因此 2010 - 2011 年至 2018 - 2019 年期间不同种族和民族患者在 ERBB2 治疗启动上的差异可能导致临床结果不佳，包括死亡率差距扩大。改善早期获得高质量、循证治疗对推进所有乳腺癌患者的健康结果至关重要。需要进一步研究获取 ERBB2 靶向疗法的障碍，以制定针对不同层面（健康和社会政策、研究基础设施、临床医生和患者）决定因素的干预措施，确保指南推荐的乳腺癌治疗从一开始就公平实施。确定有助于缩小种族和民族差异的药物公平策略和最佳实践，也有助于为仍存在差异的领域提供政策变革依据，并指导改善其他乳腺癌疗法和患者群体的公平可及性。
五、研究局限性
- 分析仅关注按服务收费的医疗保险受益人，结果可能无法推广到其他公共或私人保险覆盖的人群、未参保人群或 65 岁以下人群。
- 虽使用算法改进了某些种族和民族群体的识别，但因样本量小，无法评估美国印第安人或阿拉斯加原住民以及亚裔或太平洋岛民受益人的治疗使用情况。
- 无法评估未接受 ERBB2 靶向疗法的原因（如患者或临床医生偏好、结构障碍），这对确定改善治疗启动的干预措施至关重要。
- SEER 登记处仅捕获诊断时的分期，无法分析复发性转移性癌症的受益人，未来需要研究该人群对 ERBB2 靶向疗法的接受情况和差异。
- 分析仅关注临床医生给予的治疗，未来研究需了解口服药物使用的差异和趋势。
- 虽使用常用指数识别合并症，但该指标可能无法反映影响乳腺癌治疗决策的特定临床状况（如心脏危险因素）。
- 由于数据有限，分析未考虑某些健康公平障碍（如结构性种族主义、隐性偏见），需要进一步研究。
六、研究结论
在这项针对老年医疗保险 ERBB2 阳性乳腺癌受益人的队列研究中，2010 - 2011 年至 2018 - 2019 年期间，接受 ERBB2 靶向疗法的种族和民族差异有所缩小。然而，未来仍需研究改善 ERBB2 靶向疗法公平可及性与乳腺癌结果差异之间的关系，确定近期与接受治疗可能性相关的结构障碍和处方者特定因素，对于提高乳腺癌护理质量至关重要。针对未接受治疗的驱动因素，特别是在种族和民族少数群体及老年患者中的干预措施，可能有助于确保 ERBB2 阳性乳腺癌患者的药物公平性。
