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这篇研究聚焦感染性心内膜炎（IE）。通过多中心回顾性病例对照研究，分析血培养参数对 IE 患病概率的影响。发现入院时阳性血培养瓶数量和菌血症清除天数可调整 IE 预测试概率，能为临床诊疗决策提供帮助。
引言
确定菌血症患者是否需进一步评估感染性心内膜炎（IE）是一项复杂任务。现有的观察数据有限，缺乏按病原体区分的血培养信息诊断准确性（如敏感性、特异性、阳性和阴性似然比 [LRs]）相关信息。已有的 IE 预测评分系统算法复杂，难以在床边实施。因此，本研究旨在评估血培养结果的简单参数，帮助临床医生调整 IE 风险的贝叶斯先验概率估计，为诊疗提供参考。
方法
研究设计
本研究为多中心回顾性病例对照研究，对洛杉矶县卫生服务部 3 家急症护理公立医院中菌血症患者基于 Cerner 系统的电子病历进行回顾性记录审查。经南加州大学机构审查委员会批准，因数据已去识别化，故豁免知情同意。研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
纳入和排除标准及定义
病例组中，确诊 IE 的患者需符合 2000 年发布的改良杜克标准中的 2 项主要标准，或 1 项主要标准和 3 项次要标准，或 5 项次要标准；可能 IE 定义为符合 1 项主要标准和 1 项次要标准，或 3 项次要标准。对照组为经病历审查确认未被诊断为确诊或可能 IE 的菌血症患者。
研究关注的病原体包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、粪肠球菌（E faecalis）、低风险链球菌属和高风险链球菌属。
排除标准包括死后血培养阳性、诊断时年龄小于 18 岁、研究未涉及的病原体、入院时仅采集一组血培养、未进行重复血培养（以证明清除）、违背医嘱出院、转出网络、转至临终关怀或在住院早期因诊断评估不足无法评估 IE 即死亡的患者。但 IE 确诊且血培养清除的转院或转临终关怀患者可纳入；有明确菌血症替代诊断且临床怀疑 IE 可能性低的对照患者，即使未进行超声心动图检查也可纳入。
入院时血培养定义为患者入院时采集的前 2 组血培养（共 4 瓶），每组含 1 个需氧瓶和 1 个厌氧瓶。菌血症在第 2 天清除定义为第 1 天至少有 1 瓶血培养阳性，而第 2 天所有血培养瓶均无生长；持续菌血症定义为血培养阳性持续 2 天或更长时间。
结局指标
主要结局指标是入院时 4 瓶血培养中仅 1 瓶阳性时，按病原体分层的 IE 阴性似然比（定义为敏感性除以 1 减去特异性）。次要结局指标包括其他血培养结果按病原体分层的阴性似然比和阳性似然比（定义为 1 减去敏感性除以特异性）。还进行了敏感性分析，分别聚焦确诊 IE 队列（排除可能 IE 患者）和超声心动图结果阴性的对照队列（排除未进行超声心动图检查的患者），并评估了多种组合标准。
统计分析
使用 KyPlot 统计软件 6.0 版本，通过 χ2检验或 Fisher 精确检验分析队列间分类变量差异，设定统计学显著性水平 α = 0.05。
结果
研究共纳入 252 例符合条件的 IE 患者（182 例男性 [72%]；年龄中位数 [IQR] 为 54 [38 - 65] 岁），其中确诊 IE 164 例，可能 IE 88 例；455 例对照患者（321 例男性 [71%]；年龄中位数 [IQR] 为 53 [41 - 63] 岁），344 例（76%）超声心动图结果阴性，111 例（24%）因 IE 怀疑度低未进行超声心动图检查。IE 组和对照组在年龄、性别、种族和民族方面相似，但 IE 组中人工瓣膜患者和注射吸毒者更多。对照组中有 30 例患者菌血症持续超过 3 天，感染病原体为 MSSA、MRSA 或E faecalis，无链球菌属感染。
对于所有研究病原体，入院时 4 瓶血培养中仅 1 瓶阳性时，阴性似然比均≤0.12。例如，MSSA 的阴性似然比为 0.12（95% CI，0.03 - 0.49），MRSA 为 0.10（95% CI，0.02 - 0.40）。第 2 天菌血症清除对排除 MSSA 引起的 IE 帮助较小（阴性似然比为 0.43；95% CI，0.28 - 0.65），对 MRSA 引起的 IE 排除帮助相对较大（阴性似然比为 0.24；95% CI，0.13 - 0.42）。
E faecalis感染时，入院时 4 瓶血培养中 1 瓶阳性的阴性似然比为 0.05（95% CI，0.01 - 0.37），第 2 天菌血症清除的阴性似然比为 0.34（95% CI，0.21 - 0.56），持续菌血症至少 2 天的阳性似然比为 6.32（95% CI，3.39 - 11.79）。
低风险链球菌属感染时，入院时 4 瓶血培养中 1 瓶阳性的 IE 阴性似然比为 0.12（95% CI，0.02 - 0.83），第 2 天菌血症清除的阴性似然比为 0.78（95% CI，0.62 - 0.97），持续菌血症的阳性似然比为 9.60（95% CI，2.07 - 44.60）。
高风险链球菌属感染时，入院时 4 瓶血培养中 1 瓶阳性的阴性似然比为 0.07（95% CI，0.02 - 0.27），第 2 天菌血症清除的阴性似然比为 0.77（95% CI，0.66 - 0.90），入院时 4 瓶中有 2 瓶阳性的阴性似然比为 0.25（95% CI，0.10 - 0.62）。由于对照组病例在 24 小时内全部清除，高风险链球菌属持续菌血症的阳性似然比无法计算，且 77% 的高风险链球菌属 IE 病例在第 2 天清除。
所有病原体中，若入院时 4 瓶血培养中仅 1 瓶阳性且第 2 天菌血症清除，阴性似然比范围为 0.05（95% CI，0.01 - 0.37）至 0.12（95% CI，0.02 - 0.83）；持续菌血症的阳性似然比范围为 1.78（95% CI，1.36 - 2.34）至 9.60（95% CI，2.07 - 44.60）。除高风险链球菌属外，入院时 2 瓶血培养阳性对影响预测试概率帮助不大；若入院时 4 瓶中有 2 瓶阳性且第 2 天菌血症清除，阴性似然比为 0.13（95% CI，0.02 - 1.02）至 0.25（95% CI，0.08 - 0.80）。菌血症持续 3 天或更长时间时，阳性似然比范围为 2.09（95% CI，1.43 - 3.06）至 9.10（95% CI，3.65 - 22.67）。入院时 4 瓶血培养均阳性时，不同病原体的阳性似然比有所不同，E faecalis（LR，4.21；95% CI，2.53 - 7.02）和高风险链球菌属（LR，5.35；95% CI，3.39 - 8.42）较为显著。若入院时 4 瓶血培养均阳性且持续菌血症，阳性似然比范围为 1.63（95% CI，1.17 - 2.28）至 8.59（95% CI，3.43 - 21.55），同样在E faecalis和链球菌属中表现突出。
敏感性分析结果显示，确诊 IE 患者队列和超声心动图结果阴性的对照患者队列的测试特征与主要分析相似。对特定组合队列的研究发现，入院时 4 瓶血培养中 1 瓶阳性且第 2 天菌血症清除、入院时 4 瓶血培养中 2 瓶阳性且第 2 天菌血症清除这两个组合队列，所有病原体的阴性似然比为 0.00（95% CI，0.00 - 0.31）至 0.22（95% CI，0.03 - 0.58）；入院时 4 瓶血培养均阳性且持续菌血症的组合队列，阳性似然比为 1.53（95% CI，1.04 - 2.27）至 6.75（95% CI，2.72 - 16.75），对 MRSA、E faecalis和链球菌属最为有用。在所有 IE 病例中，入院时 4 瓶血培养中 1 瓶阳性且菌血症持续 3 天或更长时间的组合仅有 1 例，无法计算各病原体的似然比。所有链球菌属中，97% 的 IE 病例和 99% 的对照病例在 2 天内清除，100% 在 3 天内清除。
讨论
在S aureus菌血症患者中，IE 的总体风险约为 1/8。本研究发现，对血培养结果的简单评估，如入院时阳性血培养瓶数量（假设至少采集 2 组）和血培养阳性持续天数，可准确有效地调整 IE 的预测试概率。
例如，仅 1 瓶血培养阳性通常与约 0.1 的阴性似然比相关。以S aureus菌血症患者 IE 预测试比值比 1/8 为例，仅 1 瓶血培养阳性时预测试概率变为 1/80，这对诊断和经验性治疗决策具有重要意义。对于 MRSA，第 2 天菌血症清除的阴性似然比为 0.24，预测试概率变为 1/40，相比预测试比值有显著变化。E faecalis菌血症患者 IE 的预测试概率为 1/6 - 1/8，入院时 4 瓶血培养中 1 瓶阳性的阴性似然比为 0.05，预测试概率降至 1/120 或更低；若存在持续菌血症，阳性似然比为 6.32，可将 1/6 的预测试概率调整为 1/2，变化十分显著。
目前虽有多种改变 IE 贝叶斯概率的工具，如 PREDICT、VIRSTA、POSITIVE 和 SABIER 等预测评分系统，但这些系统存在局限性。前 3 种评分系统仅针对S aureus菌血症，未区分 MSSA 和 MRSA，也未涵盖其他常见 IE 病原体；PREDICT 和 VIRSTA 用于辅助决定是否进行经食管超声心动图检查，POSITIVE 强调特定实验室的血培养阳性时间，在本研究医院系统难以应用；SABIER 虽试图独立于主观临床判断，但未纳入血培养数据且应用复杂。针对E faecalis的 NOVA 和 DENOVA 评分系统以及分析链球菌属的相关评分系统，均未考虑持续菌血症因素。
现有预测评分系统复杂，床边实施困难，仅适用于特定病原体，且敏感性、特异性和阴性预测值差异较大。对于入院时高风险病原体仅 1 瓶血培养阳性或血培养快速清除的患者，仍存在不确定性。本研究表明，部分评分系统的相关因素可单独发挥作用，无需复杂的病原体特异性评分系统。本研究还发现，入院时阳性血培养瓶数量和菌血症持续天数与 IE 预测试概率相关，且这种关联因病原体而异。这两个因素可在患者住院的前 48 - 72 小时内用于指导进一步诊断、确定抗生素使用时长和缩短住院时间。若入院时 4 瓶血培养中仅 1 瓶阳性，所有病原体的 IE 阴性似然比均显著降低，这对当前认为所有社区获得性S aureus菌血症患者都需进行经胸超声心动图检查的做法提出了挑战。除链球菌属外，第 2 天血培养清除对降低 MSSA、MRSA 和E faecalis引起的 IE 风险有显著帮助；而持续菌血症则会产生较高的 IE 阳性似然比。由于链球菌属自身特性，其 IE 病例和对照病例大多在 2 - 3 天内清除菌血症。
局限性
本研究的主要局限性在于其回顾性研究性质，易产生选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。不过，前瞻性评估此类标准的设计和实施较为复杂。部分对照患者未进行 IE 评估的超声心动图检查，但这反映了基于临床怀疑的务实临床资源利用，且对这些患者的亚分析结果与整体病例相似。IE 组中人工瓣膜患者和注射吸毒者较多，这是已知的 IE 风险因素并已纳入杜克标准。多中心数据、较大样本量以及详细的病历审查（多人核实信息）在一定程度上保证了研究结果的有效性和可推广性。
结论
在本病例对照研究中，入院时阳性血培养瓶数量和菌血症清除天数与 IE 预测试概率相关。这些简单的床边检测指标可用于指导诊断和经验性治疗管理。入院时 4 瓶血培养中仅 1 瓶阳性，不同病原体的 IE 阴性似然比约为 0.1。链球菌属血培养通常在第 2 天清除，快速清除对判断 IE 帮助不大；而对于 MSSA、MRSA 和E faecalis，治疗 1 天后血培养清除有助于降低 IE 风险，持续菌血症则会增加 IE 风险，其阳性似然比具有指导意义。
