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本文聚焦阿片类物质使用障碍（OUD）与积极情绪调节（ER）的关系。研究发现 OUD 患者存在积极情绪调节异常，而正念导向康复增强疗法（MORE）可改善这一状况并减少渴望。该研究为 OUD 治疗提供新方向，对解决阿片危机意义重大。
引言
美国深陷阿片危机，2023 年有 890 万人滥用阿片类药物，570 万人患有阿片类物质使用障碍（OUD）。阿片类药物虽能缓解急性疼痛，但对慢性疼痛疗效不一，长期高剂量使用还会增加 OUD 风险。
从生理机制来看，慢性疼痛与 OUD 相互关联，长期在疼痛和痛苦情境下使用阿片类药物，会改变大脑中调节奖励的皮质边缘和皮质纹状体回路的享乐设定点，进而损害情绪的主动调节能力。这一过程会降低人体对自然奖励的反应性，加重烦躁情绪，使人更依赖阿片类药物来维持享乐平衡。然而，长期强迫性使用阿片类药物又会进一步破坏享乐功能，形成对自然奖励不敏感、情绪调节失调和药物寻求的恶性循环，最终导致 OUD。
在研究方法上，情绪反应及其调节可以通过顶叶脑电图（EEG）事件相关电位（ERPs）来衡量，如晚期正电位（LPP）和 P300，它们分别反映了对动机显著刺激的不同处理过程。P300 主要用于指示对情绪显著刺激的注意力分配，而 LPP 则体现了对情绪刺激的持续关注动机、唤醒程度以及情绪调节的效果。此前研究发现阿片类药物滥用与通过重新评价下调负面情绪的能力下降有关，但对于 OUD 患者在主动上调对积极情绪刺激的反应方面的研究较少，也不清楚这种积极情绪调节（ER）的变化是否能预测成瘾行为。
本研究旨在填补这些空白，通过让长期使用阿片类药物的人完成一项有效的积极 ER 任务，并进行 EEG 实验来探究相关问题。同时，为了区分成瘾和阿片类药物药效学的影响，研究选取了患有慢性疼痛且长期使用阿片类药物的患者，根据是否符合 OUD 标准分为两组进行评估。此外，研究还将部分参与者随机分为两组，分别接受正念导向康复增强疗法（MORE）和支持性小组（SG）心理治疗，以确定积极 ER 的困难是否能通过治疗得到改善。MORE 是一种通过正念、重新评价和品味技能来增强积极 ER 的干预措施，此前已有多项研究证明其在治疗慢性疼痛、阿片类药物滥用和 OUD 方面的有效性 。研究提出了三个假设：一是相对于无 OUD 的慢性疼痛患者，OUD 患者在积极 ER 过程中顶叶 LPP 和 P300 会降低；二是检验一种稳态模型，即积极 ER 过程中 LPP 的减弱是否介导了 OUD 与阿片类药物渴望之间的关系；三是假设 MORE 能改善积极 ER 的 LPP 指标，并增强治疗后的积极情感反应。
方法
- 参与者和程序：研究共招募了 160 名参与者，他们均来自初级保健和疼痛诊所，需满足患有慢性非癌性疼痛且在过去至少 90 天内服用过阿片类镇痛药的条件，排除有自杀倾向或精神病的患者。该研究是一项阿片类药物滥用干预随机对照试验（RCT，NCT02602535）的机制性子研究，EEG 协议是在原试验设计基础上新增的辅助机制研究。参与者需签署书面知情同意书，并完成《精神疾病诊断与统计手册》第 5 版（DSM - 5）的 OUD 评估，据此分为 OUD+（n = 98）和 OUD-（n = 62）两组。两组在疼痛严重程度上无显著差异，但 OUD + 组使用的阿片类药物剂量更高，使用时间更短。参与者在进行 EEG 记录前，需先完成积极 ER 任务的培训，同时还要对过去一周的阿片类药物渴望程度进行 0 - 100 的视觉模拟评分（VAS），并填写多个量表，包括正负情感量表、正负信息注意力量表、斯奈思 - 汉密尔顿快感缺失与愉悦量表以及当前阿片类药物滥用测量量表（COMM）。之后，COMM 评分在 9 分及以上（表明有阿片类药物滥用风险）的参与者被随机分为两组，分别接受 8 周的 MORE 或 SG 治疗。治疗结束后，他们需再次完成积极 ER 任务和相关临床测量，为了解积极 ER 的治疗前后变化对近期结果的预测作用，还在 3 个月随访时收集了临床测量数据。最终，有 62 名在治疗前后 EEG 数据完整的患者被纳入积极 ER 治疗效果的分析。该研究得到了犹他大学机构审查委员会的批准，研究过程遵循赫尔辛基宣言，参与者完成研究可获得 320 美元的报酬。
- 干预措施：参与者被分配接受 8 周的 MORE 或 SG 治疗，由治疗师指导（具体内容见附录 4）。MORE 是一种经过实证支持的干预措施，包括正念训练以培养元认知意识和注意力控制能力、重新评价训练以促进负面情绪调节，以及品味愉悦事件的训练以增强积极情绪调节。参与者需在家中每天进行 15 分钟的正念、重新评价和品味练习。而 SG 治疗是一种手动化的主动对照条件，由 8 周、每周 2 小时的小组会议组成，采用罗杰斯疗法促进情绪表达，并讨论与疼痛和阿片类药物滥用相关的话题。SG 组参与者需在家中每天进行 15 分钟关于疼痛和阿片类药物相关主题的日记记录。
- 积极 ER 任务：采用经过验证的积极 ER 任务，该任务以两种分组条件呈现积极图像：观看积极图像（View Positive）和调节积极图像（Regulate Positive）（具体内容见附录 3）。在调节试验中，为了模拟品味技巧并符合典型的 “增加积极情绪” 指令，参与者被要求想象体验图像中发生的积极事件，专注于图像的愉悦方面，同时放大自己的积极情绪和愉悦的身体感觉。参与者需要练习观看和调节策略，进行情感评分，并描述每种策略的体验，以确保任务参与度。
- 脑电图记录：使用带有 Ag/AgCl 电极的 32 通道有源传感器帽（actiCap，Brain Products GmbH）连续记录 EEG 数据，同时记录垂直眼动的眼电图。所有记录由 actiCHamp 放大器和 BrainVision Recorder 软件（均为 Brain Products GmbH）收集。为了进行假设检验，在 Pz 点评估活动，因为在情感图片观看任务中，LPP 和 P300 在该点最为明显。通过独立成分分析半自动去除眼动伪迹，然后根据试验类型对任务进行分段和分组以便进一步处理。根据先前研究的惯例，考虑到观察到的 ERP 波形形态，选择 600 - 1500ms 的时间段进行 LPP 分析，因为评估积极 ER 策略（如品味）的 LPP 最大值通常出现在这个时间段内；P300 峰值则在 250 - 400ms 的区间内半自动检测。
- 统计分析：使用 GLIMMPSE 3.13 版本进行功效分析，P 值为双侧检验。对于假设 1，根据先前研究假设在观看和调节策略期间 ERP 反应（如 LPP）的标准差为 2.5，观看和调节 ERP 之间的相关性（r）为 0.5。为了达到 0.80 的功效和 0.05 的一类错误率，需要 144 名参与者才能检测到中等效应大小的 OUD 组 × 策略交互作用（即 LPP 中为 1.25 μV）。对于假设 3，假设标准差为 2.5，随时间重复的 ERP 之间的相关性为 0.65，观看和调节 ERP 之间的相关性为 0.5。为了达到 0.80 的功效和 0.05 的一类错误率，需要 64 名参与者才能检测到治疗的大效应大小（即 LPP 中 2.0 μV 的变化）。
为了检验假设 1，采用线性混合模型（LMM）评估 OUD + 与 OUD - 组以及观看与调节策略之间对积极刺激的 LPP 和 P300 的交互作用。LMM 包含随机截距，使用限制最大似然法（REML）和萨特思韦特近似自由度进行估计。探索性的三向交互作用（包括时期因素）也被纳入 LMM，但由于其不显著（P 值 > 0.5），相关细节见附录 2 中的 eTable 2。考虑到阿片类药物剂量、疼痛严重程度和年龄可能会影响 EEG 活动，以及重度抑郁和非阿片类物质使用障碍诊断可能会影响奖励反应，在敏感性分析中对这些潜在混杂因素进行了控制。
为了检验假设 2，在 SPSS 29.0（IBM）的 PROCESS 2.16 版本中使用带有自举法（5000 个样本）的路径分析，以确定积极 ER（调节 - 观看差异分数）期间的 LPP 激活是否介导了 OUD 诊断（OUD + 与 OUD-）与阿片类药物渴望之间的关系。
为了检验假设 3，使用 LMM 重复测量协方差分析（ANCOVA）来检查治疗（MORE 与 SG）× 策略对积极 ER 期间 LPP 的交互作用，并根据观看和调节条件下随机化前的 LPP 差异进行调整。按照经典的 ANCOVA 方法分析临床试验结果，对随机化前的值进行协变量调整，可以在随机化前的分数上进行统计匹配，确保按治疗组比较随机化后的数值不受随机基线差异的影响。使用 LMM 重复测量 ANCOVA 评估治疗对渴望、对积极信息的注意力、积极情感和快感缺失结果（根据随机化前的基线值进行调整）的影响，使用 REML 处理缺失数据。主要关注的固定效应是调整后的治疗主效应，它估计了 MORE 与 SG 相比在治疗后和 3 个月随访期间的平均总体益处。
结果
- OUD 诊断与积极情绪调节的差异：参与者的平均（SD）年龄为 53.7（11.9）岁，其中 102 名（63.8%）为女性。对 LPP 反应的分析显示，组 × 策略存在显著交互作用（B = 1.91；95% CI，0.85 - 2.96；P < 0.001）。与 OUD + 参与者相比，OUD - 参与者在调节试验中的 LPP 反应显著高于观看试验。而 LPP 的组主效应（B = 1.04；95% CI， - 0.47 - 2.55；P = 0.18）和策略主效应（B = 0.19；95% CI， - 0.33 - 0.73；P = 0.46）均不显著。
对 P300 反应的分析也显示出类似的显著组 × 策略交互作用（B = 1.40；95% CI，0.14 - 2.67；P = 0.03）。与 OUD + 参与者相比，OUD - 参与者在调节试验中的 P300 反应显著高于观看试验。P300 的组主效应（B = 0.97；95% CI， - 0.38 - 2.42；P = 0.19）和策略主效应（B = - 0.13；95% CI， - 0.76 - 0.51；P = 0.69）同样不显著。在敏感性分析中，LPP 和 P300 的组 × 策略交互作用仍然显著（见附录 2 中的 eTables 2 和 3）。
2. LPP 对阿片类药物渴望的中介作用：在对自然奖励刺激的反应上调过程中（调节 - 观看），LPP 激活减弱（而非 P300 激活）介导了 OUD 状态与阿片类药物渴望之间的关系（B = 2.05；95% CI，0.23 - 4.65）。由于该 LPP 积极 ER 指数介导了渴望，研究进一步测试 MORE 是否能调节积极 ER 期间的 LPP。
3. 治疗对积极 ER 的影响：治疗 × 策略的交互作用显著（B = 1.53；95% CI，0.33 - 2.73；P = 0.01），这表明接受 MORE 治疗的患者在调节试验中的 LPP 比接受 SG 治疗的患者更高。总体而言，MORE 和 SG 治疗组在基线时分别有 44.1% 和 50.0% 的参与者为 OUD+，OUD 状态对 MORE 对 LPP 反应的影响没有显著调节作用。
此外，治疗对积极信息注意力（B = 1.32；95% CI，1.14 - 5.57；P = 0.004）、积极情感（B = 4.73；95% CI，1.22 - 8.24；P = 0.01）和快感缺失（B = 2.94；95% CI，0.58 - 5.31；P = 0.02）的主效应显著，这意味着在 3 个月的随访中，MORE 在这些积极情感反应维度上比 SG 治疗有更大的改善。
更重要的是，MORE 比 SG 治疗在降低阿片类药物渴望方面效果更显著（B = - 10.88；95% CI， - 21.29 - - 0.48；P = 0.04）。治疗后由 LPP 指示的积极 ER 效能越高，在 3 个月随访时的渴望程度越低（B = - 2.38；95% CI， - 4.55 - - 0.21；P = 0.03）。
讨论
本研究证实了符合 OUD 诊断标准的慢性疼痛且接受阿片类药物治疗的患者存在积极情绪调节失调的情况。与无 OUD 的患者相比，OUD 患者在试图上调对代表自然奖励的刺激的反应时，LPP 和 P300 降低。积极 ER 的 LPP 振幅减弱介导了 OUD 诊断与阿片类药物渴望之间的关系。此外，MORE 这种包含积极 ER 训练的认知干预，在主动上调对自然奖励刺激的反应时增加了 LPP，并改善了多种积极情感因素，这表明这种基于证据的疗法可能使 OUD 患者的积极 ER 恢复正常。
根据稳态框架，为了在疼痛和痛苦面前维持享乐平衡而反复使用或滥用阿片类药物，会改变大脑奖励设定点，导致对自然奖励不敏感。当无法从社会环境中的健康事物和事件中获得奖励，同时又失去前额叶介导的自我调节能力时，人们就会倾向于使用阿片类药物来维持享乐平衡，进而产生渴望、阿片类药物滥用，最终发展为 OUD。本研究结果支持了这一框架，观察到的神经生理衰减时间表明，OUD 相关的积极情绪调节失调发生在显著性检测（即 P300）以及动机性注意力和情绪 elaboration（即 LPP）过程中。值得注意的是，即使在控制了阿片类药物剂量后，OUD 诊断仍与积极 ER 的神经生理指标降低相关，这表明仅靠阿片类药物的药效学无法解释观察到的积极 ER 能力衰减，成瘾过程引起的持久神经生物学变化可能是情绪调节失调的原因。
虽然本研究无法确定积极 ER 降低的潜在神经发生器，但有理论模型认为，腹侧前额叶皮层（PFC）在情绪的主动调节过程中调节情感评估系统和纹状体奖励反应。在这方面，非法 OUD 患者在品味自然奖励时，相对于重新评价药物线索，腹内侧 PFC 和尾状核活动减少。因此，现在需要结合多模态成像技术（如 EEG 和功能磁共振成像）对 OUD 相关的积极情绪调节失调进行系统层面的神经科学研究。
神经生理学证据表明，OUD 患者上调对自然奖励反应的能力受损，这为未来旨在改善 OUD 的治疗提供了潜在的机制性治疗靶点。尽管 OUD + 参与者的积极 ER 神经生理指标减弱，但 OUD 诊断与积极情感和快感缺失之间并无显著差异。这种神经反应与自我报告之间的脱节（可能表明缺乏洞察力）与其他研究一致，这些研究表明 OUD 与较低的元认知意识以及任务相关的大脑功能障碍有关。不过，当将 OUD 严重程度和阿片类药物滥用分数作为连续变量测量时，它们与积极情感的下降有关，而且本研究中的阿片类药物使用者（无论是否患有 OUD）报告的积极情感和快感缺失都比健康对照组严重。本研究表明，MORE 作为一种经过实证支持的治疗方法，将基于正念的元认知意识训练与系统的品味自然奖励训练相结合，可以增强 OUD 和 / 或阿片类药物滥用患者的积极情感过程，并放大积极 ER 的神经指标。在先前的随机对照试验中，MORE 使慢性疼痛患者的阿片类药物滥用减少了 45%，效果是支持性治疗的两倍多，还降低了接受 OUD 药物治疗患者的复发率。在本研究中，治疗后积极 ER 能力的提高与渴望的降低相关，这与先前的试点研究一致，表明 MORE 降低渴望的效果与自然奖励反应性的心理生理指标增加有关。然而，MORE 是否能通过持久地重构支持积极 ER 的大脑奖励过程来减少成瘾行为，还需要在大规模的机制性随机对照试验中进一步验证。最终，将基于证据的药物治疗与使奖励系统功能正常化的行为干预（
