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本文是一项多中心倾向匹配回顾性病例对照研究，评估术前长期使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）患者术后的风险。发现 SGLT2i 使用者术后正常血糖性酮症酸中毒（eKA）风险升高 11% ，但急性肾损伤（AKI）风险降低 31%，30 天死亡率降低 30% 。
研究背景
钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）自 2013 年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗 2 型糖尿病（T2D），还能改善慢性肾病、心力衰竭和冠状动脉疾病患者的预后。不过，临床试验报道过 SGLT2i 相关的正常血糖性酮症酸中毒（eKA），其机制包括胰岛素分泌减少、脂肪分解增强和肝脏生酮增加。围手术期患者口服碳水化合物摄入减少、手术应激增加胰岛素需求和代谢需求，可能使 eKA 风险上升。此前关于 SGLT2i 使用者围手术期 eKA、急性肾损伤（AKI）和死亡风险的研究多为病例报告和小样本回顾性研究，存在多种偏倚，实际风险尚不明确。
研究方法
- 研究设计与数据来源：这是一项多中心回顾性病例对照研究，使用美国退伍军人事务医疗系统（VAHCS）退伍军人事务外科质量改进计划的倾向匹配观察数据。数据从相关系统文件中提取，经机构审查委员会批准，因使用去识别化数据豁免知情同意，遵循相关报告指南，于 2023 年 6 月 - 2024 年 8 月进行数据分析。
- 研究人群：确定 2014 - 2022 年 18 岁及以上住院手术超 24 小时的患者，排除部分特殊手术及不符合条件的病例。通过药房记录识别长期术前使用 SGLT2i 的患者，定义为 3 个月内门诊处方取药 3 次及以上或最近一次取药间隔小于 180 天。采用倾向得分匹配（PSM）技术确定对照组，匹配患者人口统计学特征、合并症和手术特征等变量。
- 结局定义：主要结局为术后 eKA，根据术后 1 - 7 天血清实验室检测结果，结合代谢酸中毒、血酮和血糖水平等指标进行判断。次要结局包括 AKI 和术后 30 天内住院死亡率，AKI 依据肾脏病改善全球预后（KDIGO）标准，死亡率信息从 VAHCS 生命状态文件获取。
- 协变量数据：收集患者人口统计学、人体测量学、病史、手术详情和术后信息等数据，包括种族、民族、住院时长等。
- 亚组分析：预先设定对心脏手术患者进行亚组分析，因其手术应激大、代谢反应明显、手术时间长。同时分析急诊手术患者亚组，将其视为未停药的对照，评估 SGLT2i 停药时间的影响。
- 统计分析：进行探索性数据分析，分类变量用计数和百分比表示，连续变量用中位数和四分位数间距（IQR）表示，计算 PSM 前后标准化均数差（SMD）。使用 PSM 平衡治疗组和对照组，比较 SGLT2i 使用者与 1:5 匹配对照组的 eKA、AKI 和 30 天死亡率的优势比（OR）及 95% 置信区间（CI），使用 SAS 9.4 软件分析数据，R 4.4 软件绘图。
研究结果
- 患者特征：462968 例手术患者中，7448 例 SGLT2i 使用者（平均年龄 67.7±8.1 岁，96.7% 为男性），455520 例非使用者（平均年龄 65.8±11.0 岁，93.3% 为男性）。PSM 后，最终队列包括 7439 例 SGLT2i 使用者和 33489 例对照患者。两组患者在性别、种族、年龄、合并症等方面匹配良好，常见合并症有糖尿病、高血压等，常见手术包括外周血管手术、骨科手术等，多数患者接受全身麻醉，SGLT2i 组中恩格列净使用最多，手术患者中 SGLT2i 使用者数量逐年增加。
- eKA 发生率：总体上，SGLT2i 使用者 eKA 发生率为 29.7%，对照组为 27.6%（OR = 1.11，95% CI：1.05 - 1.17）。心脏手术患者中，SGLT2i 使用者 eKA 发生率为 56.4%，对照组为 49.8%（OR = 1.30，95% CI：1.11 - 1.54）；非心脏手术患者中，SGLT2i 使用者 eKA 发生率为 26.8%，对照组为 25.3%（OR = 1.08，95% CI：1.02 - 1.15）。急诊手术患者中，SGLT2i 使用者 eKA 发生率为 46.2%，对照组为 42.1%（急诊手术：OR = 1.18，95% CI：0.99 - 1.40；非急诊手术：OR = 1.10，95% CI：1.04 - 1.17）。eKA 患者住院时间更长。
- 术后 AKI 发生率：SGLT2i 组术后 AKI 发生率为 5.1%，对照组为 7.1%（OR = 0.69，95% CI：0.62 - 0.78）。心脏手术后，SGLT2i 组 AKI 发生率为 11.3%，对照组为 10.3%（心脏手术后：OR = 1.11，95% CI：0.85 - 1.43；非心脏手术：OR = 0.63，95% CI：0.56 - 0.71）。急诊手术后，SGLT2i 组 AKI 发生率为 12%，对照组为 11.3%（急诊手术后：OR = 1.10，95% CI：0.84 - 1.43；非急诊手术：OR = 0.64，95% CI：0.56 - 0.72）。
- 术后死亡率：SGLT2i 使用者术后 30 天死亡率为 1.1%，对照组为 1.6%（OR = 0.70，95% CI：0.55 - 0.88）。心脏手术患者死亡率 OR 为 1.17（95% CI：0.47 - 2.90），非心脏手术患者为 0.68（95% CI：0.53 - 0.86）。急诊手术患者死亡率 OR 为 0.49（95% CI：0.26 - 0.93），非急诊手术患者为 0.74（95% CI：0.58 - 0.96）。
讨论
- eKA 风险：本研究中，SGLT2i 使用者在所有手术、心脏手术和急诊手术后 eKA 风险均增加。SGLT2i 通过多种生理机制促进 eKA 发生，围手术期的代谢应激状态也会增加风险。此前研究报道的 eKA 发生率与本研究存在差异，可能与研究人群、eKA 定义和 SGLT2i 停药时间不同有关。perioperative eKA 可能导致更复杂的治疗干预，延长住院时间。心脏手术患者 eKA 发生率高于其他研究，可能与本研究人群多样性和临床管理差异有关，急诊手术患者 eKA 风险增加但不显著，可能因样本量较小。
- AKI 风险：虽然 SGLT2i 使用可能导致渗透性利尿、低血容量，增加 AKI 风险，但本研究中 SGLT2i 使用者 AKI 风险降低。这可能是因为 SGLT2i 在术后仍具有肾脏保护作用，其机制包括更好的血糖控制、减少钠重吸收、减轻炎症、氧化应激和纤维化，还能降低白蛋白尿和心血管风险，增加肾脏储备，在手术应激时保护肾脏功能，对大量手术患者意义重大。
- 死亡率：AKI 常与急性病患者死亡率升高相关，本研究中 SGLT2i 使用者术后死亡率较低，与先前研究一致。
- 研究局限性：本研究为观察性研究，无法确定因果关系。无法明确术前停用 SGLT2i 的临床影响及最后用药时间。eKA 诊断标准中未包含酮体测量，这在围手术期临床管理中不常规进行，且尿酮作为 eKA 生物标志物的敏感性存在争议。研究人群以白人、男性和 60 岁以上人群为主，结果的普适性受限。
研究结论
在这项回顾性匹配病例对照研究中，使用 SGLT2i 的患者术后 eKA 风险略有但显著升高，同时 AKI 和 30 天死亡率风险降低。临床医生在围手术期管理使用 SGLT2i 的患者时，需综合考虑这些风险和获益，权衡是否停药及停药时机，以制定更合理的治疗方案，保障患者手术安全和术后恢复。未来研究可进一步探索 SGLT2i 在围手术期的最佳使用策略，明确停药时间对临床结局的影响，扩大研究人群，提高研究结果的普适性 。
