慢病毒基因疗法为重度 1 型白细胞黏附缺陷症带来新希望

《The New England Journal of Medicine》：Lentiviral Gene Therapy for Severe Leukocyte Adhesion Deficiency Type 1

β2整合素亚基 CD18 编码基因 ITGB2 变异会引发 1 型白细胞黏附缺陷症（LAD-I），现有治疗手段存在局限。研究人员开展了一项 1 - 2 期跨国研究，用 marnetegragene-autotemcel（marne-cel）治疗 9 名重症 LAD-I 患儿，显著降低感染相关住院率，为治疗带来新方向。

　　背景：β₂常见整合素亚基 CD18 对于白细胞与内皮细胞的黏附以及向炎症或感染组织的渗出至关重要。编码 CD18 的 ITGB2 基因发生有害变异，会导致 1 型白细胞黏附缺陷症（LAD-I），这是一种先天性免疫缺陷疾病，会使患病儿童频繁面临危及生命的感染，死亡风险较高。异基因造血干细胞移植（HSCT）是一种根治性治疗方法，但受供体可用性、移植物抗宿主病高发以及移植物失败等因素限制。
方法：在一项 1 - 2 期、多国、开放标签的研究中，研究人员招募了 9 名患有重度 LAD-I 的儿童，并用 marnetegragene-autotemcel（marne-cel）进行治疗。marne-cel 是一种自体 CD34⁺造血干细胞的基因疗法，这些干细胞由含有人类 ITGB2 基因的自我失活慢病毒载体转导。研究人员对这些患儿随访了 24 个月。2 期研究的主要疗效终点是在输注 marne-cel 至少 1 年后且年龄小于 1 岁入组的患者达到 2 岁时无异基因 HSCT 的生存（无 HSCT 生存），检验假设为患者生存率为 39%。研究人员还报告了 6 名参与长期随访研究患者的中期数据。
结果：观察到与清髓性白消安预处理相关的严重不良事件，但未报告与基因疗法相关的不良事件。所有患者均未出现移植物失败。输注后 1 年的无 HSCT 生存率为 100%（95% 置信区间 [CI]，66 - 100）（P<0.001） 。所有入组时年龄小于 1 岁的患者均存活至 2 岁以上。治疗前的中性粒细胞增多以及与 LAD-I 相关的皮肤异常症状得到缓解。从植入后 90 天到输注 marne-cel 后 24 个月，感染相关住院的年化发生率比输注前降低了 74.45%，感染相关长期住院的年化发生率降低了 81.95%，预设严重感染的年化发生率降低了 84.90%。
结论：在这项研究中，慢病毒载体转导的自体 CD34⁺造血干细胞移植成功治疗了重度 LAD-I。（由 Rocket Pharmaceuticals 和加利福尼亚再生医学研究所资助；临床试验注册号：NCT03812263 和 NCT06282432）