发现肝样促红细胞生成素（EPO）引发红细胞增多症，解锁疾病新机制

为探究继发性红细胞增多症病因，研究人员开展了相关研究。他们在 EPO 非编码区发现 3 种新变异，这些变异导致肝样 EPO 产生，其糖基化模式异常、活性增加。该研究为继发性红细胞增多症病因提供新见解。

　　摘要：
背景：继发性红细胞增多症常由导致组织缺氧或促红细胞生成素（EPO）产生异常增加的情况引起。EPO 作为红细胞生成的主要调节因子，在发育过程中表达复杂且受到严格调控，出生后不久会出现从肝脏到肾脏的表达转换。
方法：研究人员鉴定出 6 个红细胞增多症家族，其循环 EPO 水平处于正常范围，且被确定为一种新的分子和功能实体。他们利用 EPO 启动子驱动的荧光素酶报告基因，研究已鉴定的致病变异的作用。从患者细胞中生成诱导多能干细胞（iPSCs），并将其分化为产生肝样 EPO 的细胞。通过等电聚焦分析遗传性红细胞增多症患者和健康新生儿的循环 EPO 样本，并评估 EPO 活性。
结果：在 EPO 的非编码区鉴定出 3 种新变异。报告基因检测和 iPSC 衍生的肝样细胞实验表明，这些变异靶向该基因此前未被表征的调控元件，当存在这些变异时，对缺氧表现出高反应性。所有患者的 EPO 样本显示出改变的等电聚焦图谱，与早产儿和患有与肝脏疾病相关的获得性红细胞增多症患者中表达的肝脏 EPO 相同。从患者血浆和脐带血样本中纯化的 EPO 在体外显示出增强的 EPO 受体信号传导活性，这表明可能存在与 EPO 肝型糖基化相关的功能获得。
结论：研究发现，继发性红细胞增多症可能与 EPO 变异有关，这些变异导致产生具有非典型糖基化模式和增强活性的肝样 EPO。（由卢瓦尔河谷地区等资助；临床试验注册号：NCT03957863 ）