肠道菌群约氏乳杆菌通过调节肠道尿酸盐和菌群衍生丁酸盐缓解高尿酸血症的机制研究

这篇研究揭示了肠道菌群（特别是约氏乳杆菌L. johnsonii）通过调控肠道尿酸盐排泄和菌群代谢产物丁酸盐（butyrate），显著改善高尿酸血症（HUA）的新机制。研究发现，L. johnsonii通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）活性、上调肠道ABCG2转运蛋白表达，并激活Wnt5a/β-catenin通路，从而促进尿酸盐排泄。该研究为靶向肠道菌群治疗HUA提供了理论依据和潜在干预策略。

　　

引言

高尿酸血症（HUA）以血清尿酸（SUA）水平异常升高为特征（女性>360 μmol/L，男性>420 μmol/L），是痛风、糖尿病和高血压的重要风险因素。近年研究发现，肠道菌群在嘌呤、氨基酸和脂质代谢中起关键作用，但其与HUA的直接关联尚未明确。肠道承担30%的尿酸排泄功能，而肾脏排泄占70%，但肠道在肾功能受损时可代偿性增加排泄率。本研究通过HUA小鼠模型，结合菌群和代谢组学分析，探索了特定菌群调控肠道尿酸盐和嘌呤排泄的机制。

方法

实验采用7周龄雄性C57BL/6J小鼠（包括UOX^+/+、UOX^?/?和UOX^+/?基因型），通过高酵母饮食联合腹腔注射氧酸钾（PO）建立HUA模型。抗生素处理组（NC-Ab）通过饮水给予氨苄青霉素、新霉素和甲硝唑。目标菌株L. johnsonii和L. murinus从小鼠粪便中分离培养，并通过16S rRNA测序和质谱鉴定。干预组分别灌胃L. johnsonii（1×10⁹ CFU/只）或丁酸钠（200 mg·kg^?1·d^?1）。检测指标包括血清UA、粪便短链脂肪酸（SCFAs）、组织XOD活性及ABCG2蛋白表达。

结果

肠道菌群参与UA稳态
抗生素处理显著升高小鼠SUA水平，并降低肠道菌群α多样性，其中乳杆菌属（Lactobacillus）丰度显著下降。MetagenomeSeq分析显示，L. johnsonii和L. murinus在正常组富集，而HUA组以L. intestinalis为主。

肠道菌群通过肠道嘌呤代谢调控SUA
抗生素组肠道XOD活性升高，粪便中次黄嘌呤、鸟嘌呤和尿囊素水平降低，而肝脏嘌呤代谢无显著变化，表明肠道菌群主要影响肠道嘌呤代谢。

L. johnsonii改善HUA
补充L. johnsonii显著降低HUA小鼠SUA水平，减轻肾脏病理损伤（如肾小管扩张），并抑制肝、肾和肠道XOD活性。代谢组学显示，L. johnsonii上调粪便中次黄嘌呤、尿囊素等嘌呤代谢物排泄，同时纠正苯丙氨酸和色氨酸代谢紊乱。

机制：ABCG2与丁酸盐的作用
L. johnsonii通过增加肠道ABCG2表达促进尿酸盐排泄。体外实验证实，丁酸钠（≥1 mmol/L）可上调人肠道NCM460细胞ABCG2表达，并抑制Wnt5a/b和β-catenin信号通路。HUA小鼠补充丁酸钠后，其效果与L. johnsonii干预类似，均表现为SUA下降和ABCG2表达升高。

讨论

本研究首次阐明L. johnsonii通过增加丁酸盐产量，抑制Wnt5a/β-catenin通路以上调ABCG2，从而促进肠道尿酸盐排泄。与传统XOD抑制剂不同，靶向肠道菌群的干预策略避免了肝毒性风险。未来需在临床队列中验证L. johnsonii和丁酸盐的疗效，为HUA治疗提供新思路。

局限性

研究周期较短，小鼠模型与人类生理存在差异，且未控制饮食变量。需进一步开展人群队列研究验证结论。