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为解决心脏死亡器官捐献（DCD）肾移植中他克莫司（TAC）使用的临床挑战，来自中国多中心的研究人员开展了延迟起始与标准起始即释他克莫司（IR-TAC）方案的对比研究。结果显示二者疗效相似，这为临床提供了更多治疗选择。
在全球范围内，包括中国，可用于移植的器官短缺，等待移植的名单冗长。心脏（或循环）死亡后的器官捐献（DCD）和脑死亡后的器官捐献，是从已故捐献者获取器官的重要方式，有望扩大供体库。不过，DCD 肾移植一直存在延迟移植物功能（DGF）发生率高的问题。DGF 与多种因素有关，比如供体或受体的年龄、性别、种族，冷缺血和热缺血时间，以及出院时使用的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）等。由于 CNI 会引起小动脉血管收缩，进而导致急性肾小管功能障碍，对肾脏有潜在影响，所以在 DCD 肾移植受者中使用 CNI 颇具挑战。于是，人们开始探索一些策略，比如延迟使用他克莫司（tacrolimus），来应对这种情况。
此次研究探索了两种免疫抑制方案的疗效和安全性：一种是延迟起始即释他克莫司（IR-TAC；普乐可复 ?，安斯泰来制药（中国）有限公司），另一种是标准起始 IR-TAC 方案，观察它们对 DCD 肾移植后移植物功能的影响。
这是一项 IV 期、前瞻性、随机、对照、多中心、开放性标签的临床研究（在 ClinicalTrials.gov 注册，编号 NCT03644485），研究对象是适合初次 DCD 肾移植的成年终末期肾病患者。从 2018 年 10 月 21 日到 2022 年 7 月 15 日，中国 15 个中心参与了患者招募。纳入和排除标准详见补充材料（
https://links.lww.com/CM9/C333） 。符合条件的患者按 1:1 随机分为两组。两组患者都接受每日两次的 IR-TAC 联合诱导治疗 1 个月（补充图 1，
https://links.lww.com/CM9/C333 ），之后转为每日一次的缓释他克莫司（PR-TAC）治疗 5 个月。标准 IR-TAC 组在肾移植后 24 小时内开始使用每日两次的 IR-TAC，而延迟 IR-TAC 组则在肾移植后 48 小时到 120 小时之间开始使用。该研究严格遵循研究方案，以及源自国际准则和适用国家法律法规的伦理原则。研究开始前，已获得独立伦理委员会对研究方案的批准，并且在患者参与研究前，均取得了他们的书面知情同意。
主要终点是移植后第一周内 DGF 的发生率，本研究中 DGF 定义为移植后前 7 天内需要透析治疗。关键次要终点包括急性排斥（AR，包括活检证实和临床疑似 AR）发生率、移植后 1 个月和 6 个月时通过估算肾小球滤过率（eGFR，采用简化的肾脏疾病饮食调整公式计算）衡量的肾功能、移植后 6 个月时的患者和移植物存活率，以及整个研究期间治疗期间出现的不良事件（TEAE）和 6 个月严重不良事件（SAE）的发生率、严重程度和因果关系。
疗效分析基于全分析集（FAS）进行，FAS 包括所有随机分组且至少接受过一剂研究药物，并且在治疗后至少有一个疗效数据值的患者。主要目标通过非劣效性分析进行评估，在 α=0.05 水平进行统计显著性检验，且不进行多重性调整。安全性分析则使用安全性分析集（SAF），SAF 包括所有随机分组且至少接受过一剂研究药物的患者。患者根据所接受的治疗分组。采用 Kaplan-Meier 方法和 Greenwood 公式估算 FAS 的移植物存活率、患者存活率及 95% 置信区间（CI）。活检证实的 AR 的 P 值基于 Fisher 精确检验，临床疑似 AR 的 P 值基于卡方检验。样本量通过 Power Analysis and Sample Size Version 11 软件（NCSS，美国凯斯维尔）计算。使用 SAS? Version 9.4（美国卡里 SAS 研究所）进行数据处理、汇总和分析。
研究期间，315 名患者签署了知情同意书，其中 31 名患者筛选未通过，剩余 284 名患者被随机分组。FAS 包含 278 名患者（延迟 IR-TAC 组 140 名，标准 IR-TAC 组 138 名），SAF 包含 278 名患者（延迟 IR-TAC 组 137 名，标准 IR-TAC 组 141 名）。总体而言，FAS 中受体的平均年龄为 42.2 岁，73.7%（205 人）为男性，97.5%（271 人）为汉族。两组的基线人口统计学和特征相似（补充表 1，
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。根据纳入标准，供肾中 93.9% 为马斯特里赫特 III 类，6.1% 为马斯特里赫特 IV 类。其他供体特征详见补充表 1（
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。
总体上，他克莫司的平均日剂量为 5.42mg，两组之间相似（延迟 IR-TAC 组 5.38mg，标准 IR-TAC 组 5.46mg）。研究期间，他克莫司的平均血谷浓度高于 6ng/mL（补充图 2，
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。移植后早期，延迟 IR-TAC 组的血药浓度略高于标准 IR-TAC 组。在第 30 天转为 PR-TAC 后，两组的谷浓度在整个研究期间大致相似。
移植后第一周内，标准 IR-TAC 组 DGF 的发生率为 23.9%（95% CI：17.1 - 31.9%），延迟 IR-TAC 组为 20.0%（95% CI：13.7 - 27.6%）。两组发生率的差异为 -3.9%（-13.6，5.8%）。由于置信区间上限小于 15%，表明延迟 IR-TAC 不劣于标准 IR-TAC。移植后 6 个月，延迟 IR-TAC 组临床疑似 AR 的发生率为 5.7%（95% CI：2.5 - 10.9%），标准 IR-TAC 组为 2.9%（95% CI：0.8 - 7.3%）。同一时期，两组活检证实的 AR 发生率相同（1.4%，95% CI：0.2 - 5.1%）。总体来说，两组 AR 的发生率相似。移植后及第 30 天转为 PR-TAC 后，eGFR 均有所上升，且在整个研究期间两组的 eGFR 都保持稳定（补充图 3，
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。移植后 6 个月，标准 IR-TAC 组患者存活率为 98.6%，延迟 IR-TAC 组为 100%（补充表 2，
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。标准 IR-TAC 组有两名患者死亡，一名在第 33 天因心肌梗死和癫痫等严重 TEAE 死亡，判定与研究药物无关；另一名在随访期间第 246 天因感染性休克死亡。标准 IR-TAC 组移植物存活率（有功能移植物死亡视为移植物失败）为 99.3%，延迟 IR-TAC 组为 100%（补充表 3，
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。标准 IR-TAC 组有 1 例移植物失败（0.7%），2 例有功能移植物死亡（1.4%）。总体而言，标准 IR-TAC 组和延迟 IR-TAC 组分别有 35.5% 和 35.8% 的患者报告了与药物相关的 TEAE（补充表 4，
https://links.lww.com/CM9/C333 ）。最常见的药物相关 TEAE 包括高脂血症（4.3%）、高血糖（3.6%）、尿路感染（3.2%）、肺炎（2.9%）、高钾血症（2.5%）、糖尿病（2.5%）、肝功能异常（2.2%）和血肌酐升高（2.2%）。总体上，两组与研究药物相关的 TEAE 情况相当。
这项前瞻性研究旨在探究在中国 DCD 肾移植受者中，IR-TAC 起始时间的临床影响，该方案是联合诱导治疗后转为 PR-TAC。研究发现，接受延迟或标准起始 IR-TAC 的肾移植受者，其 DGF 发生率相似，耐受性也相近。这表明延迟起始 IR-TAC，联合诱导治疗后转为 PR-TAC，可能是 DCD 肾移植受者可行的免疫抑制方案。重要的是，这些发现为临床医生提供了更多治疗选择，有助于实现个性化治疗。
两组 AR 的发生率相当。移植后及第 30 天转为 PR-TAC 后，两组肾功能总体保持稳定，不过在第 180 天两组之间出现了显著差异。
本研究存在一些局限性。这是一项开放性标签研究，且随访时间仅 6 个月较短。此外，研究未设置未转为 PR-TAC 的对照组。
本研究是一项前瞻性、随机、对照、多中心研究，评估了中国 DCD 肾移植受者中不同 IR-TAC 起始时间的方案，该方案联合诱导治疗后转为 PR-TAC。结果显示，DCD 肾移植后第一周内，两组 DGF 发生率相似。安全性特征与其他他克莫司研究一致，两组之间基本可比。延迟起始 IR-TAC，联合诱导治疗后转为 PR-TAC，是一种潜在的替代免疫抑制方案，为临床医生提供了灵活的选择，有助于实现个性化医疗护理。
先前发表情况
本研究的摘要已提交并被第 21 届欧洲器官移植学会（ESOT）双年大会接受，并于 2023 年 9 月 17 - 20 日在希腊雅典进行简短海报展示。
致谢
作者们感谢参与本研究的所有中心。同时感谢来自 Lumanity Scientific Inc. 的 Shilpa Khobragade 博士和 Pedro de Campos Silva 博士提供医学写作和编辑支持。
利益冲突
本研究及其相关出版物由安斯泰来制药（中国）有限公司发起、资助和审核。医学写作和编辑支持也由安斯泰来制药（中国）有限公司提供。所有作者均报告在研究期间接受了安斯泰来的非财务支持。LZ 担任中国医药生物技术协会移植技术分会秘书长，无薪酬。ZS、JX、JC、CW、WS、MG、WX 和 ZC 无利益冲突需要披露。JW 和 RH 是安斯泰来中国的员工。MB 是安斯泰来制药欧洲公司的员工。MS 是安斯泰来制药（新加坡）私人有限公司的员工。
