幽门螺杆菌补救治疗间隔对根除疗效和安全性无显著影响：一项前瞻性多中心观察研究意义重大

这篇研究探讨了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）补救治疗间隔与根除率的关系。研究发现，不同治疗间隔对H. pylori根除率和不良事件（AE）发生率无显著影响，14 天铋剂四联疗法疗效理想，为临床治疗提供重要参考。

　　

引言

全球近 50% 的人感染幽门螺杆菌（H. pylori） ，它可引发慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病。根除H. pylori有助于预防复发性消化性溃疡疾病和降低患胃癌的风险，因此感染患者应接受根除治疗。然而，诸多因素如抗生素耐药、用药依从性差和根除方案不当等，可能导致H. pylori根除治疗失败。对于H. pylori感染的补救治疗，治疗间隔时长也可能影响根除效果。此前相关研究结论不一，样本量和治疗方案存在局限性。所以，本研究设计了一项前瞻性多中心研究，以评估根除率与治疗间隔时长之间的关系，为H. pylori感染的临床治疗提供支持。

方法

1. 伦理：研究经山东大学齐鲁医院医学伦理委员会（编号 2019 [186]）及各参与站点的机构审查委员会批准，并在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT05173493。
2. 研究设计：2021 年 12 月至 2023 年 2 月，在山东大学齐鲁医院、泰安市中心医院、山东大学齐鲁医院德州医院、青岛大学附属医院、潍坊医学院附属医院和胜利油田中心医院开展研究。所有患者在入组前均签署书面知情同意书。
3. 研究人群：招募年龄在 18 - 70 岁、先前根除治疗失败的H. pylori感染患者，通过快速尿素酶试验（RUT）阳性或¹³C - 尿素呼气试验（¹³C - UBT）阳性确认感染。排除患有胃或其他恶性肿瘤、胃切除术史、严重合并症、入组前 4 周内接受过质子泵抑制剂（PPI）、铋剂、抗生素或其他抗菌药物治疗、对研究药物过敏、怀孕或哺乳期以及无法签署知情同意书的患者。
4. 研究流程：不对入组患者的治疗间隔进行干预，根据补救治疗的实际间隔时长将符合条件的患者分为 4 组：A 组（4 周 - 3 个月，含 3 个月）、B 组（3 - 6 个月，含 6 个月）、C 组（6 - 12 个月，含 12 个月）、D 组（>12 个月） 。所有参与者接受 14 天铋剂四联疗法，包括埃索美拉唑（40mg，每日 2 次）或沃克（vonoprazan，20mg，每日 2 次） 、枸橼酸铋钾颗粒（220mg，每日 2 次）和两种抗生素。抗生素的选择依据患者特征，青霉素过敏者使用四环素（500mg，每日 4 次）和呋喃唑酮（100mg，每日 2 次，PBTF） ；非青霉素过敏且无喹诺酮类抗生素用药史者使用阿莫西林（1000mg，每日 2 次）和左氧氟沙星（500mg，每日 1 次，PBAL） ；有喹诺酮类抗生素使用史者使用阿莫西林（1000mg，每日 2 次）和呋喃唑酮（100mg，每日 2 次，PBAF） 。在 14 天疗程结束及 6 周后，通过电话或微信联系患者评估不良事件（AEs）和药物依从性。停药 6 周后重复 UBT 评估根除率。使用美国国立卫生研究院发布的《不良事件通用术语标准》（第 5.0 版）对 AE 严重程度进行分级，服药量少于总药量 80% 定义为依从性差。
5. 研究结果：主要结果为各治疗组的H. pylori根除率，次要结果为 AEs 发生率和药物依从性。
6. 统计分析：根据以往研究预测不同组的根除率，使用 PASS 15 软件计算样本量。采用意向性分析（ITT）、符合方案分析（PP）和改良意向性分析（MITT）计算H. pylori根除率。使用 Pearson χ²检验或 Fisher 精确检验评估分类变量组间差异，在比较连续变量组间差异前先检验数据正态性，正态分布数据采用单因素方差分析，非正态分布采用 Kruskal - Wallis 检验。定性变量以百分比表示，定量变量以均值 ± 标准差（SD）表示。进行逻辑回归分析以检查与H. pylori根除失败相关的危险因素，单因素分析中P值 < 0.1 的因素纳入多因素逻辑回归分析，P值 < 0.05 具有统计学意义，使用 IBM SPSS Statistics 23 进行数据分析。

结果

1. 患者入组情况：2021 年 12 月至 2023 年 2 月，724 例患者进行资格评估，670 例患者入组。ITT 分析纳入 670 例患者，5.1%（34/670）的患者未重复 UBT 评估，未纳入 MITT 分析；PP 分析进一步排除 1.5%（10/670）疗效结果存在但依从性差的患者。四组患者的基线特征无差异。
2. 幽门螺杆菌根除率：铋剂四联疗法的 ITT 分析根除率为 88.5%（593/670），PP 分析为 93.8%（587/626） 。ITT 分析中，A 组根除率为 88.3%（158/179），B 组为 89.6%（120/134），C 组为 89.1%（123/138），D 组为 87.7%（192/219） ；MITT 分析中，A 组为 92.9%（158/170），B 组为 93.8%（120/128），C 组为 94.6%（123/130），D 组为 92.3%（192/208） ；PP 分析中，A 组为 92.9%（156/168），B 组为 94.5%（120/127），C 组为 94.5%（121/128），D 组为 93.6%（190/203） 。ITT、MITT 和 PP 分析中，各组根除率均无显著差异。亚组分析显示，不同治疗失败次数、补救治疗方案和抑酸剂类型的亚组间根除率也无差异。
3. 不良事件和依从性：所有患者纳入 ITT 分析评估 AEs 和依从性。总体 AEs 发生率为 23.6%（158/670），各组间无显著差异。最常见的 AEs 为恶心（4.8%）和腹部不适（4.6%），无严重 AEs 发生，7 例患者因皮肤过敏和发热退出治疗。17 例患者（A 组 5 例，B 组 2 例，C 组 3 例，D 组 7 例）服药量达到或超过 80%，其中 7 例失访，各组患者依从性无显著差异。
4. 根除失败的危险因素：单因素逻辑回归分析显示，依从性差（P = 0.001）和体重指数（BMI，P = 0.039）是H. pylori根除失败的潜在危险因素，补救治疗间隔与根除失败无关。多因素逻辑回归分析表明，依从性差（P = 0.004）会增加H. pylori根除失败的风险。

讨论

本研究探讨了根除率与治疗间隔时长的关系，结果显示不同的补救治疗间隔对H. pylori根除率和治疗相关 AEs 发生率无显著影响，14 天铋剂四联疗法（PBTF、PBAL 和 PBAF）取得了理想的根除率。

以往关于治疗间隔对H. pylori根除率影响的研究结果存在冲突。Di Mario 等人的研究采用 7 天三联疗法，样本量小且根除率低；Nishizawa 等人的回顾性研究样本量不均衡，可能影响结果。本研究中各组差异不显著的原因之一可能是采用了高根除率的治疗方案。研究选用了耐药率低的抗生素并添加铋剂，根据当地耐药模式，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素等低耐药抗生素是补救治疗的主要选择。

除根除率外，治疗间隔对 AEs 发生率的影响也是重要评估指标。本研究中 AEs 发生率为 23.6%，各组间无统计学差异，且均为轻至中度 AEs。这表明补救治疗间隔对 AEs 发生率无影响，3 个月内的补救治疗也不会增加 AEs 发生率。

本研究的优势在于样本量大，采用前瞻性多中心设计，研究结果更具临床参考价值和普遍性，还研究了多种铋剂四联疗法的疗效。但研究也存在局限性，如未进行随机分组，存在混杂偏倚；收集患者既往根除治疗数据时可能存在回忆偏倚；未测定H. pylori对抗生素的耐药性。不过，本研究仍取得了较高的根除率。

本研究表明，在中国，不同的补救治疗间隔对 14 天铋剂四联疗法的H. pylori根除率和 AEs 无显著影响，铋剂四联疗法在补救治疗中疗效显著。近年来，双重疗法在H. pylori根除治疗中受到关注，但其补救治疗疗效是否受时间间隔影响需进一步研究。

总之，在中国，H. pylori根除失败患者无需延长下一次补救治疗的间隔时间。