配体调控的乙烯基阳离子介导的 C (sp3)?H 和 C (sp3)?O 插入反应：手性吡咯类化合物的高效合成新路径

为解决不对称发散插入反应中化学选择性和对映选择性难以控制的问题，研究人员开展了配体控制的、通过乙烯基阳离子进行的不对称 C (sp3)?H 和形式 C (sp3)?O 插入反应研究。结果成功合成多种手性螺环和稠合多环吡咯，意义重大。

　　在有机合成的广阔天地里，构建 C-C 和 C-O 键就像搭建一座宏伟建筑的基石，至关重要。而通过 C-H 键或 C-O 键断裂进行插入反应，无疑是打造这些基石的一把 “利器”。其中，金属卡宾参与的不对称 C (sp³)?H 键和 C (sp³)?O 键插入反应，更是备受瞩目，因为它们为构建手性含氧化合物，尤其是具有重要生物意义的氧杂环，提供了快速、高效且经济的途径。

然而，科研的道路从来都不是一帆风顺的。在这条探索之路上，科学家们遇到了诸多挑战。与已经发展得较为成熟的通过 1,5-H 迁移实现的不对称金属卡宾插入 C (sp³)?H 键反应相比，相关的不对称 1,6-C-H 插入反应困难重重。这是因为 1,5-C-H 迁移在动力学上更占优势，使得 1,6-C-H 插入反应的探索进展缓慢。而且，在 1,6-C-H 插入反应中，还会同时发生相关的史蒂文斯（Stevens）型重排，这就导致 C-H 插入和 C-O 插入产物的化学选择性难以控制。目前，从相同的含氧起始材料出发，实现可控的高化学选择性和对映选择性的 1,6-C-H 插入以及相关的史蒂文斯型重排，仍然是一个未被攻克的难题。

此外，以往利用重氮酯作为卡宾前体，进行铑卡宾对缩醛的分子内或分子间不对称插入反应时，虽然取得了一定成果，但化学选择性和对映选择性都不尽如人意。这些问题就像一道道关卡，阻碍着有机合成领域的进一步发展。

为了突破这些困境，厦门大学、浙江大学等机构的研究人员决心开展一项深入研究。他们提出，乙烯基阳离子化学或许是解决这些问题的关键。乙烯基阳离子具有独特的类似卡宾的反应活性，这一特性让研究人员看到了新的希望。基于此，他们设想通过铜催化 N - 炔丙基炔酰胺的环化反应，生成乙烯基阳离子中间体，再让缩醛基团捕获这些中间体，最终通过 1,6-H 迁移和 1,2 - 重排，得到相应的手性螺环和稠合多环吡咯。

研究人员的努力得到了回报，他们成功开发出一种配体控制的、通过手性铜催化二炔环化和乙烯基阳离子实现的不对称 C (sp³)?H 插入和形式 C (sp³)?O 插入反应。这一非重氮方法可以实用且原子经济地合成一系列手性螺环和稠合多环吡咯，产率通常为中等至优异，化学选择性和对映选择性也非常出色。这一成果意义非凡，它不仅是成功实现配体控制的不对称发散插入反应的罕见案例，还首次实现了通过非重氮方法进行的对映选择性 1,6-C-H 插入和不对称类卡宾对缩醛的插入反应。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为有机合成领域注入了新的活力。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是条件筛选技术，通过对不同的铜催化剂、手性配体、溶剂、温度等反应条件进行广泛筛选，确定了最优反应条件。其次是底物拓展技术，研究不同取代基的二炔底物在反应中的适用性，从而明确反应的底物范围。此外，还运用了机理研究技术，通过氘代标记实验、动力学同位素效应（KIE）实验以及理论计算，深入探究反应的机理、化学选择性和立体选择性的起源。

下面来看具体的研究结果。

1. 反应条件筛选：研究人员以缩醛取代的 N - 炔丙基炔酰胺 1a 为模型底物，考察不同反应条件的影响。最初使用 (S)-BINAP（L1）作为手性配体时，C (sp³)?H 插入产物 2a 和形式 C (sp³)?O 插入产物 3a 的化学选择性和对映选择性都很差。之后研究人员将目光转向 Tang 的侧链修饰双恶唑啉（SaBOX）配体，发现使用 L2-L6 配体时，C (sp³)?H 插入产物 2a 能成为主要产物，对映体过量值（ee）可达 22-71%。进一步优化溶剂和温度后，化学选择性和对映选择性显著提高。当使用 SaBOX 配体 L6，在 CHCl₃/DCB = 1/3、-30°C 反应 80 h 时，目标三环吡咯 2a 的产率为 74%，ee 值为 92%，2a/3a 的化学选择性为 99/1。有趣的是，对 SaBOX 配体 L7-L10 的侧链和骨架进行修饰后，形式 C (sp³)?O 插入产物 3a 成为主要产物。使用 L10 作为手性配体，在 DCE 中 0°C 反应 7 h，四环吡咯 3a 的产率为 77%，ee 值为 92%，2a/3a 的化学选择性为 8/92。由此可见，手性配体的骨架对这种不对称发散插入反应影响重大，能够实现优异的化学选择性和对映选择性。
2. 反应底物拓展：在确定了优化的反应条件后，研究人员分别对 C (sp³)?H 插入反应和形式 C (sp³)?O 插入反应的底物范围进行了研究。对于 C (sp³)?H 插入反应，各种二炔底物 1 大多能顺利反应，得到目标手性 C (sp³)?H 插入产物 2，产率良好至优异，对映选择性出色。不同 N - 保护基的炔酰胺以及带有不同取代基的芳基取代 N - 炔丙基炔酰胺都能兼容该反应。不过，某些底物如 PMP 取代的二炔 1v 和噻吩连接的二炔 1w 反应效果不佳，而尝试将反应扩展到 Me - 和苯乙烯基取代的二炔时，只能得到复杂混合物。对于形式 C (sp³)?O 插入反应，同样的二炔底物在优化条件下也能顺利反应，生成相应的稠合四环吡咯 3，产率中等至良好，对映选择性和非对映选择性都很出色。不同磺酰基保护基和带有不同取代基的芳基取代 N - 炔丙基炔酰胺都能参与反应，六元环缩醛取代的二炔和噻吩连接的二炔 1w 也能得到相应的手性产物。但尝试将反应扩展到 Me - 和苯乙烯基取代的二炔时，同样得到复杂混合物。
3. 合成应用：为了展示这种不对称发散方法的实用性，研究人员进行了克级规模反应，成功得到了相应的手性 C-H 插入产物 2a 和 C-O 插入产物 3a，且产率和对映选择性都较高。此外，研究人员还对这些产物进行了进一步的合成转化。例如，2a 的 N - 保护基（Ts）可以通过 KOH 处理轻松去除；2a 与 DMAD 发生 Diels-Alder 反应生成桥连产物 5；在酸性条件下，2a 的 1,3 - 二氧戊环环可以开环生成产物 6；对 2a 的 NMe₂基团进行一系列处理后，能得到相应的 Pd 催化交叉偶联产物 7 等。对产物 3a 也进行了类似的转化研究，如脱保护、Boc 保护以及选择性溴化等反应，且在这些转化过程中，化合物的对映纯度几乎没有下降。
4. 反应机理研究：为了探究反应机理，研究人员进行了一系列控制实验。氘代标记实验表明，在相关标准条件下，氘原子完全保留在产物 [D]-2a 和 [D]?3a 中。动力学同位素效应（KIE）实验结果（k_H/k_D=2.7）表明，C (sp³)–H 键的断裂可能是手性铜催化 C (sp³)?H 插入反应的决速步骤。基于实验观察、以往研究以及综合计算分析，研究人员提出了反应的可能机理。反应起始于 Cu (I) 催化剂优先与 1a 中富电子的酰胺连接的 C≡C 键配位活化，生成前体 A，然后发生分子内环化生成乙烯基阳离子中间体 B。从中间体 B 开始，反应可以通过两条不同的途径进行，分别生成不同的产物。在途径 a 中，中间体 B 发生形式上的乙烯基阳离子插入 C-H 键（即 1,6 - 氢迁移后进行亲电环化），生成铜卡宾中间体 D1；在途径 b 中，中间体 B 发生亲核加成生成碳正离子中间体 C2，然后进行亲电环化生成结构不同的铜卡宾中间体 D2。在两条途径中，铜卡宾中间体 D1 和 D2 的形成之后，都通过碱（1a）辅助的形式 1,4 - 氢迁移，分别得到最终产物 2a 和 3a。不同配体配位的 Cu (I) 催化剂会调节反应机理和产物。当反应由 L6 配位的 Cu (I) 物种催化时，途径 a 在能量上更有利，决速步骤是乙烯基阳离子插入 C-H 键，自由能垒为 13.0 kcal/mol，生成产物 2a；当反应由 L10 配位的 Cu (l) 物种催化时，途径 b 更有利，决速步骤是亲核环化步骤，能垒高度为 8.3 kcal/mol，生成产物 3a。理论计算还研究了手性产物 2a 和 3a 形成过程中的对映决定步骤，发现底物与 L6 的支链苯基的大体积基团之间存在显著的 C-H???π 相互作用，稳定了过渡态，导致两个对映决定过渡态之间的自由能差为 3.8 kcal/mol，从而产生了 C (sp³)?H 插入产物 2a 的对映选择性；底物与 L10 的支链苯基之间存在很强的 π???π 相互作用，稳定了过渡态，导致两个对映决定过渡态之间的能量差为 2.0 kcal/mol，从而产生了形式 C (sp³)?O 插入产物 3a 的对映选择性。

综上所述，研究人员成功开发了一种配体控制的不对称 C (sp³)?H 插入和形式 C (sp³)?O 插入反应，为手性螺环和稠合多环吡咯的合成提供了一种高效、实用且原子经济的方法。该方法解决了以往不对称发散插入反应中存在的化学选择性和对映选择性难以控制的问题，是不对称合成领域的一项重要突破。通过机理研究，深入揭示了反应的过程和选择性起源，为进一步理解和优化这类反应提供了理论基础。这一研究成果为不对称发散合成、插入反应以及乙烯基阳离子化学的发展开辟了新的道路，有望推动有机合成领域在未来取得更多创新性成果，为相关药物研发、材料科学等领域提供更有力的技术支持。