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套细胞淋巴瘤（MCL）治疗面临挑战，为探究循环肿瘤 DNA（ctDNA）对其治疗反应和预后的预测价值，研究人员分析 34 例 MCL 患者样本。结果显示 ctDNA 可有效检测肿瘤相关基因变异，与治疗反应和生存结局相关。该研究为 MCL 诊疗提供新方向。
在血液肿瘤的世界里，套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）是一种少见却极具侵袭性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。它如同隐藏在身体里的 “捣乱分子”，给患者的健康带来极大威胁。目前，MCL 的治疗虽有多种手段，像基于利妥昔单抗的化疗、自体干细胞移植（Autologous stem cell transplantation，ASCT），以及针对复发或难治疾病的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂、Bcl-2 拮抗剂和抗 CD19 嵌合抗原受体疗法（Chimeric antigen receptor therapy，CAR-T）等 ，但耐药和频繁复发仍是亟待攻克的难题。
同时，现有的诊断和监测方法也存在诸多不足。传统的影像学检查，如计算机断层扫描（Computed tomography，CT）和 18 氟 - 2 - 脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18fluoro - 2 - deoxyglucose positron emission tomography，PET），在检测微小残留肿瘤时敏感度欠佳；而组织活检虽为诊断金标准，却具有侵入性，且难以捕捉肿瘤的时空异质性。在这样的困境下，液体活检技术应运而生，其中循环肿瘤 DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）备受关注。不过，ctDNA 在 MCL 中的临床应用，如预测治疗反应和预后等方面，还缺乏深入研究。
为了打破这些困境，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院（湖南省肿瘤医院）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们对 34 例接受一线化疗免疫治疗的 MCL 患者进行了深入探究，分析了患者的基线组织和血浆样本，旨在挖掘 ctDNA 在 MCL 诊疗中的潜在价值。最终，研究取得了一系列重要成果，相关论文发表在《Cancer Cell International》上。
研究人员在开展这项研究时，运用了多个关键技术方法。首先，收集了 2020 年 1 月至 2022 年 12 月在参与医院确诊为 MCL 的患者样本，这些患者需满足一系列严格的纳入和排除标准。接着，对样本进行处理，提取基因组 DNA 和血浆中的 ctDNA，并构建文库用于测序。采用下一代测序（Next - generation sequencing，NGS）技术对样本进行基因检测，通过多种软件对测序数据进行处理和分析，以确定基因变异情况。同时，运用多种统计分析方法，评估 ctDNA 与治疗反应和预后的相关性。
下面来详细看看研究结果：
- 患者特征：研究纳入的 34 例 MCL 患者，中位年龄 59 岁，多数患者处于疾病晚期（IV 期占 94.1%），且多为经典亚型（79.4%）。根据治疗反应分为完全缓解（Complete response，CR）组和非 CR 组，非 CR 组患者的 MIPI 评分、血清乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）和 β2- 微球蛋白水平更高。
- MCL 的基因组特征：通过对 31 例患者的组织样本进行基因组分析，发现 MCL 中常见的突变基因有 CCND1（93.5%）、ATM（48.4%）、KMT2D（25.8%）等。亚型分析显示，CDKN2A 突变、BCR 和 TCR 信号通路及 PI3K 通路改变在母细胞样亚型中更常见；ATM 突变在 MIPI 低评分患者中更普遍，而表观遗传染色质重塑通路改变在 MIPI 高评分患者中更常见 。此外，TP53、TRAF2 等基因突变与较短的无进展生存期（Progression - free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）相关，ATM 突变则与较长的 PFS 和 OS 相关。
- ctDNA 对肿瘤特异性遗传异常的捕获能力：血浆 ctDNA 能有效捕获肿瘤特异性遗传变异，如 CCND1 融合和 ATM、KMT2D、TP53 突变等。对比配对样本，ctDNA 检测体细胞变异的敏感度较高，对结构变异（Structural variant，SV）的敏感度达 96.6%，且在检测复发突变和临床可操作基因方面表现出色，多数患者血浆和组织样本在检测基因变异上有 “中等” 及以上的一致性 。
- 血浆 ctDNA 与 MCL 治疗反应的相关性：血浆 ctDNA 水平与多种临床特征相关，CR 患者的 ctDNA 水平显著低于非 CR 患者。TP53 突变和 BCR/TLR 信号通路改变在非 CR 患者中更常见，ctDNA 水平在区分 CR 和非 CR 患者时特异性达 100% 。
- 预处理 ctDNA 在 MCL 中的预后价值：通过 Cox 回归分析发现，多种基于血浆 ctDNA 的特征与 PFS 和 OS 相关，如 ctDNA 水平、TP53 突变等。在外部数据集中也验证了部分基因变异与预后的关系，但由于样本差异等因素，部分结果存在差异。
- 动态 ctDNA 变化预测分子复发：对部分患者进行纵向 ctDNA 监测发现，ctDNA 动态变化与临床结果密切相关。如患者 Pt_48 在疾病进展时 ctDNA 持续阳性且变异等位基因频率（Variant allele frequency，VAF）增加；患者 Pt_03 在维持治疗后 ctDNA 转阴且无疾病进展 。
综合来看，研究结论表明血浆 ctDNA 是一种极具潜力的生物标志物，能无创地捕获与 MCL 治疗反应和生存结局相关的肿瘤源性遗传变异。它为 MCL 的诊断、复发预测和监测提供了有力支持，有助于制定更有效的个性化治疗策略。不过，该研究也存在一些局限性，如样本量小、单中心设计、ctDNA 检测拷贝数变异（Copy number variant，CNV）能力有限等。未来还需开展更大规模、多中心的研究，开发更敏感的检测方法，以进一步验证和拓展这些发现，为 MCL 患者带来更多的希望和更好的治疗效果。
